编者按

聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）具有抗病毒和免疫调节双重作用，是目前慢乙肝治疗的主要药物。为了更好的提高疗效，相关疗效优化和疗效预测的研究不断深入，相关生物标志物更加丰富。多项研究表明核心相关抗原（HBcrAg）可作为治疗应答和疾病进展的预测指标。

近期，一项意大利多中心随机对照研究表明，核苷经治患者加用PegIFNα治疗后，HBV特异性T细胞和NK细胞应答增强。基线HBcrAg水平可预测HBsAg下降幅度，基线HBcrAg水平较低的患者出现HBsAg大幅下降的概率更高。

研究方法

来自意大利多中心、随机、开放标签的Ⅱ期研究纳入53例长期接受核苷（NUC）治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者，且获得完全病毒学抑制至少2 - 3年。符合条件的患者按1:1的比例随机分为两组：加用PegIFNα（实验组）或持续NUC（对照组）治疗48周。48周后，所有患者继续使用NUC治疗48周。在PegIFNα治疗前、治疗期间和停药后（PT）测量血清HBsAg和HBcrAg水平，并在同一时间点评估外周血T细胞和自然杀伤（NK）细胞应答。

研究设计方案

患者基线

两组患者之间只有基线HBsAg水平存在显著差异[PegIFNα加用组：740 (105 - 5887) IU/mL，NUC组：1375.3 (143 - 8721) IU/mL，p = 0.033]。

患者基线

研究结果

1. PegIFNα加用组的患者HBsAg水平显著降低

与NUC单药治疗组相比，PegIFNα加用组的患者从第24周开始（24周、48周、24周PT、48 周PT）HBsAg水平显著降低。在24周PT时，各有一例患者实现HBsAg清除和HBsAg血清学转换。NUC组患者在任何时间点HBsAg均无显著下降。

两组不同时间点HBsAg较基线下降幅度

2. PegIFNα加用组的CD8和CD4 T细胞应答增强，其产生的IFN-γ、TNF-α与HBsAg下降幅度呈正相关

PegIFNα加用组中HBsAg下降幅度> 0.5和< 0.5 log₁₀ IU/mL的患者比例分别占52%和48%。24周PT的HBV特异性T细胞应答强度明显高于基线。HBsAg下降> 0.5 log₁₀ IU/mL的患者显示出更强的HBV特异性CD8（IFN-γ、TNF-α和IL-2水平显著增加）和CD4 T（IFN-γ、TNF-α水平显著增加）细胞应答。而在NUC单药组中未观察到显著的HBV特异性T细胞调节。 

PegIFNα加用组中HBV特异性（A）CD4和（B）CD8 T细胞产生的IFN-γ、TNF-α和IL-2细胞因子的百分比与倍数增长

研究进一步证明了PegIFNα加用组中HBsAg下降与CD4、CD8 T细胞分泌的IFN-γ和TNF-α之间存在显著的正相关性，但在NUC单药组中没有这种相关性。

PegIFNα加用组中HBsAg对数下降（基线 vs. 24周PT）与总HBV（左图）T细胞或单个HBV抗原（core、env、pol，右图）特异性T细胞应答强度之间的相关性

3. 基线HBcrAg是PegIFNα停药后24周HBsAg下降幅度的独立预测因素

HBsAg下降幅度与基线 HBcrAg水平之间存在负相关性（p = 0.001）。接受PegIFNα治疗且HBsAg下降> 0.5 log₁₀ IU/mL的患者，其基线HBcrAg水平显著更低（p = 0.003），这表明基线HBcrAg水平较低的患者出现HBsAg大幅下降的可能性更大。

基线HBcrAg水平与（A）HBsAg下降及（B）基线HBsAg水平之间的相关性；（C）不同HBsAg下降幅度组的基线HBcrAg水平

基线HBcrAg低水平是24周PT时HBsAg大幅下降的独立预测因素。ROC分析曲线显示，当基线HBcrAg的cut-off值为3.05 log₁₀ U/mL（AUROC = 0.88，p < 0.001），准确率高达84%。 

ROC分析基线HBcrAg水平对于HBsAg下降的预测价值

4. 基线HBcrAg水平与HBV特异性T细胞产生的IFN-γ呈负相关

在PegIFNα加用组中观察到总HBV特异性T细胞产生的IFN-γ与基线HBcrAg水平之间存在负相关性。具体来说，基线HBcrAg与核心、包膜特异性CD4 T 细胞应答（core，p = 0.024；env，p = 0.034）、总CD8 T 细胞（p = 0.048）呈显著负相关。

基线HBcrAg水平与总HBV T细胞（左图）或单个HBV抗原（core、env、pol；右图）特异性T细胞产生的 IFN-γ之间的相关性分析

研究同时证明了PegIFNα治疗对于NK细胞具有激活作用。具体表现为总NK细胞上的TRAIL、HLA-DR、Ki67和CD38表达逐渐增加。此外，NKp46、NKG2D、NKp30和NKG2A等激活受体也受到显著调控。这种积极的表型调控与IFN-γ生成增加有关，但与不同的HBsAg下降幅度或基线HBcrAg水平无关。

肝霖君有话说

多项研究显示对于NAs治疗后获病毒学应答的HBeAg阴性患者基于PegIFNα的治疗策略可获得较高的临床治愈率。本研究中患者的HBsAg清除率较低，这可能与该研究人群多为基因型D有关，已有研究显示PegIFNα对于基因型D的治疗效果欠佳。

为了不断提高PegIFNα的临床疗效，免疫机制和疗效预测指标正在逐步深入，这些研究涵盖了多种免疫细胞和趋化因子，例如T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞等。本研究也再次证明了PegIFNα治疗能够增强HBV特异性T细胞和NK细胞应答，并且在HBsAg大幅下降和基线HBcrAg低水平的患者中更为突出。同时，基线HBcrAg水平可作为预测PegIFNα治疗应答的潜在生物标志物。这一结论也在既往研究中得到了广泛验证，未来仍需要更多大样本量的研究来进一步证实HBcrAg在临床上的应用价值，推动慢乙肝治疗策略不断优化。

参考文献：  

Vecchi A, Rossi M, Tiezzi C, et al. HBcrAg values may predict virological and immunological responses to pegIFN-α in NUC-suppressed HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. Gut. 2024, gutjnl-2024-332290.

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