癌症相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境中多样化的基质细胞群，它们在癌症进展和患者预后中起着重要作用。多种证据表明，CAFs在塑造肿瘤微环境的结构和功能方面发挥着关键作用，并在调节肿瘤行为(如转移、侵袭和上皮-间质转化(EMT))方面发挥着多种功能。

2024年9月7日，中南大学刘傥及黎志宏共同通讯在Molecular Cancer 在线发表题为“Cancer therapy resistance mediated by cancer-associated fibroblast-derived extracellular vesicles: biological mechanisms to clinical significance and implications”的研究综述，该综述阐述了CAFs衍生EVs介导肿瘤对化疗、靶向治疗、放疗和免疫治疗耐药的生物学作用和详细的分子机制。讨论了CAFs衍生的EVs作为癌症临床管理的新靶点和临床生物标志物的治疗潜力，从而为提高癌症治疗效果和改善患者预后提供了新的治疗策略。

CAFs可以通过产生细胞外囊泡(EVs)、多种分泌因子和代谢物与癌细胞广泛相互作用。值得注意的是，CAFs衍生的EVs已被确定为癌症治疗耐药的关键介质，并构成了癌症管理中的新治疗靶点和生物标志物。

癌症仍然是影响全世界人民的严重公共卫生挑战。尽管在癌症研究方面投入了大量资金，并且有大量的抗癌治疗方法，但治疗耐药性仍然是阻碍治疗效果的最严重因素。癌症治疗耐药的复杂过程涉及多方面的机制，如药物摄取和外排的改变、细胞凋亡信号通路的抑制、癌症干细胞(CSCs)的激活、DNA修复能力的增强、细胞周期调节的中断以及损害药物渗透和疗效的物理障碍。如今，许多正在进行的研究已经探索了新的药物和组合来解决治疗耐药性。例如，蟾毒灵，一种在蟾蜍腺体分泌物中发现的化合物，可以有效地抑制癌症进展并逆转各种耐药机制，支持将蟾毒灵与标准疗法结合作为一种有希望的治疗策略。然而，癌症治疗耐药背后的复杂分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。值得注意的是，肿瘤与肿瘤微环境之间复杂的生物相互作用已被证实是导致癌症治疗失败的重要因素。肿瘤微环境中的多种非肿瘤细胞类型与肿瘤细胞密切相互作用，并积极或消极地介导肿瘤治疗耐药性。

癌症相关成纤维细胞(CAFs)是间质的主要组成部分，在细胞外基质(ECM)的维持和重塑中起关键作用。CAFs可能起源于多种细胞类型，包括静止组织驻留的成纤维细胞、胰腺或肝脏星状细胞、骨髓来源的间充质干细胞、内皮细胞、周细胞和脂肪细胞。诱导CAFs活化的多种机制已被证实，包括癌细胞-CAFs相互作用信号，ECM重塑，氧化应激，肿瘤微环境中其他细胞的信号，癌症治疗，许多肿瘤抑制/促进功能。在机制上，CAFs可以通过分泌各种细胞因子、外泌体和代谢物或重塑周围ECM的结构和功能来调节多种肿瘤行为。例如，CAFs可以产生TGFβ、成纤维细胞生长因子5 (FGF5)和肝细胞生长因子(HGF)，促进癌细胞的侵袭、增殖和治疗抵抗。相反，CAFs可以通过增强抗癌免疫、分泌促炎细胞因子和产生某些ECM成分作为屏障来抑制肿瘤细胞的侵袭和传播，从而发挥肿瘤抑制功能。

CAF衍生EVs在癌症化疗耐药中的作用（图源自Molecular Cancer ）

细胞外囊泡(EVs)是异质细胞衍生的膜结构，由外泌体和微囊泡组成，它们分别起源于内体系统或者质膜脱落。EVs含有丰富的分子，包括DNA、mRNA和非编码RNA (ncRNAs)等核酸，以及脂质和各种蛋白质。在功能上，EVs作为细胞间通讯的重要介质，在正常和病理情况下穿梭大量调节细胞过程的分子。值得注意的是，多项研究强调了CAFs衍生的EVs在塑造肿瘤微环境和影响各种人类癌症发展方面的关键作用。例如，CAFs衍生的EVs包装PIAT可以通过在胰腺癌中以m5C依赖的方式增强YBX1和PNI相关mRNA的结合来促进神经重塑。有趣的是，CAFs衍生的EVs参与介导对癌症治疗的耐药，包括化疗、靶向治疗、放疗和免疫治疗，这表明CAFs和CAFs衍生的EVs可以构成一个新的治疗靶点。

综述探讨了CAFs衍生的EVs在介导癌症治疗耐药中所起的关键作用，并深入探讨了CAFs衍生EVs增强或破坏抗癌治疗耐药的复杂机制。此外，还讨论了CAFs衍生EVs在癌症治疗中的预后价值和治疗潜力。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02106-8

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