目前，接受髋部骨折手术的老年患者逐年增加，且通常合并多种疾病，如疼痛、炎症、睡眠障碍等，这些都是导致术后谵妄（POD）的诱因。研究发现，昼夜节律紊乱是POD发生的潜在机制，血浆褪黑素是内源性昼夜节律的生物标志物，其分泌受明-暗周期调节，凌晨02:00～04:00达到高峰，清晨急剧降至低限。术后褪黑素分泌可发生改变且以术后第一晚变化最显著，这可能导致患者睡眠模式异常，同时也有研究揭示，异常血浆褪黑素分泌模式与POD之间可能存在潜在联系。

围术期发生昼夜节律紊乱是多因素的，包括麻醉药物、手术和环境因素等。麻醉药物引起的昼夜节律紊乱机制目前尚不清楚，既往研究发现，使用椎管内麻醉（SA）的患者术后发生睡眠障碍较全身麻醉（GA）患者更少，其原因可能与SA患者在术中保持清醒有关，而全麻则通过麻醉药物使患者失去内源性时间感知能力，患者从全麻中醒来后仍可能长时间保持此状态，此外，全麻还会改变患者体内生物钟、扰乱昼夜节律。目前，关于不同麻醉方式（SA和GA）对患者术后昼夜节律的影响仍不清楚，为此，本研究比较了不同麻醉方式（SA和GA）对接受髋部骨折手术老年患者术后褪黑素峰值的影响。

研究方法

纳排标准：

纳入标准：年龄≥65岁，接受髋部骨折手术，ASA分级 I-III级。排除标准：存在术前谵妄、帕金森病、痴呆症、6个月内卒中史、多发创伤、沟通困难、严重听力或视力障碍、服用与褪黑素相关的药物、夜班工作、不愿参加研究或自动出院的患者。

术前访视：

手术前一天由专业研究人员对患者进行访视，收集患者基本信息、实验室检查、ASA分级等资料，完善经年龄校正查尔森合并症指数（ACCT）、简易精神状态检查量表（MMSE）、日常生活能力测定（ADL）、匹兹堡睡眠质量评估指数（PSQI）等量表评估。睡眠质量和疼痛强度通过数值评分量表（NRS）进行评估。根据患者的医疗记录收集包括合并症、既往病史和骨折分类等相关病史信息。

睡眠监测：

受试者进入一个没有噪音、电视、手机和电脑的标准化房间内，饮食不含酒精、尼古丁、咖啡因。每天开灯时间为06:00，熄灯时间为20:00，夜间睡眠期间控制光暴露<10 lux；护士在抽血时保持安静，为了避免光照，尽量减少受试者睡眠中断，在夜间使用手电筒进行血液采样和护理干预，尽量不开灯。

麻醉与疼痛管理：

根据患者意愿、个人情况以及麻醉医生和外科医生的经验，将患者分配到GA组或SA组。SA组患者在L2-3或L3-4水平行单次蛛网膜下腔麻醉，腔内注射罗哌卡因，不放置硬膜外导管，术中不使用其他麻醉药。GA组使用丙泊酚、七氟醚、依托咪酯、舒芬太尼、顺式阿曲库铵进行麻醉诱导和维持。

每个受试者在麻醉前接受超声引导下髂筋膜阻滞（单次注射0.33%罗哌卡30mL）。所有受试者均接受静脉自控镇痛（舒芬太尼100ug+昂丹司琼8mg+生理盐水100ml）。补救镇痛方案：根据需要，肌肉注射哌替啶（50mg）或口服羟考酮（5mg）或对乙酰氨基酚（325mg）。

术后评估：

术后一天，对每个受试者进行两次随访，使用“意识模糊评估法（CAM）”进行谵妄诊断，使用NRS和睡眠日记评估患者主观睡眠质量，包括夜间睡眠总时间、睡眠潜伏期、夜间觉醒次数和疲劳程度。使用睡眠监测手环进行客观睡眠质量评估，包括总睡眠时长、REM睡眠、浅睡眠和深睡眠时长。采用NRS评估患者术后疼痛程度。

血样采集：

术后每6小时采集一次血样（2ml），用以动态监测血浆褪黑素和皮质醇水平，共7次（手术日当晚22:00、术后第1天04:00、10:00、16:00、22:00、术后第2天04:00和10:00）。分别在麻醉前和术后24小时测定患者血浆CRP和IL-6水平。

昼夜节律：

为了观察不同术后时间段激素对昼夜节律的影响，采集四个不同的时间点（手术日当晚22:00、术后第1天04:00、10:00和16:00），采用余弦分析法分析四次术后激素的昼夜节律。

样本量计算：

将术后第1天4:00的褪黑素水平视为峰值，依据该数据进行样本量计算。使用双侧两独立样本方差不齐的t检验，若power=80.386%，a=0.050，每组样本量为60。假设失访率为15%，则每组需要69名参与者，共138名参与者。

研究结果

1、两组患者基线特征

SA组和GA组分别纳入69名患者进行数据分析，GA组患者MMSE评分较高（P=0.020）。除MMSE外，两组基线人口统计学结果无显著差异（表1）。

图1 研究流程图

表1 两组患者的人口统计学结果

2、术后血浆褪黑素水平和昼夜节律变化

GA组患者手术日22:00（P < 0.001）、术后第1天04:00（P = 0.030）、10:00（P < 0.001）、22:00（P = 0.018）和术后第2天10:00（P < 0.001）血浆褪黑素水平显著低于SA组，但术后第2天04:00的褪黑素水平显著高于SA患者（P = 0.014）（图2）。

图2 两组患者术后血浆褪黑素水平

使用线性回归模型，对性别、年龄、ASA分级、MMSE、慢性疾病、PaO₂、受伤至入院时间、受伤至手术时间、手术开始时间等混杂因素进行校正。结果表明，在调整混杂因素后，SA组患者具有更高的褪黑素水平（P = 0.044）（表2）。

表2 术后第1天4:00褪黑素水平的多变量分析

与SA组相比，GA组患者该四个时间点的褪黑素中值和第4个时间段的振幅均显著降低（图3、表3）。

图3  SA组和GA组术后血浆褪黑激素分泌昼夜节律

表3 术后不同时间点褪黑素分泌节律

统计结果显示，褪黑素水平和褪黑素峰值时相在不同组和不同时间之间存在显著相互作用。此外，时间对褪黑素浓度、中值、振幅和峰值时相方面有显著影响。因此，时间对褪黑素浓度和昼夜节律参数有显著影响。

3、术后血浆皮质醇水平和昼夜节律变化

手术当晚22：00，GA组血浆皮质醇水平显著降低（P < 0.001）。此后这种差异逐渐消失，术后第1天16:00两组患者的皮质醇水平没有显著差异，之后，GA组患者的皮质醇水平逐渐升高至高于SA组（图4）。

图4 两组患者术后血浆皮质醇水平

与SA组相比，GA组患者术后当晚第一个时间段血浆皮质醇水平的中值显著降低（P = 0.008）（图5、表4）。

图5  SA组和GA组术后血浆皮质醇分泌昼夜节律

表4 术后不同时间点皮质醇分泌节律

统计结果显示，皮质醇水平在不同组和不同时间之间存在显著相互作用。此外，时间对皮质醇的中值、振幅和峰值时相有显著影响。因此，时间对皮质醇浓度和昼夜节律参数的所有变量都有显著影响。

4、围手术期主观与客观睡眠数据

两组患者术前PSQI评分及睡眠质量比较差异无统计学意义。主观睡眠指标中，手术当晚觉醒次数、睡眠质量、觉醒后疲惫程度，GA组患者均劣于SA组（P＜0.05）。术后第1天晚上，两组患者在主观与客观睡眠指标上无显著差异。

表5 两组患者围手术期睡眠数据

5、褪黑素与睡眠质量的相关性分析

使用Pearson或Spearman方法，对SA组、GA组患者褪黑素水平与睡眠质量之间的相关性进行分析，结果发现，术后第1天和第2天，患者04:00褪黑素水平与睡眠质量呈正相关（SA组：r=0.360，P =0.002；r =0.288，P =0.016；GA组：r=0.274，P =0.023；r=0.269，P =0.025；所有患者：r=0.454，P =0.029；r=0.593，P =0.003）。

6、POD和昼夜节律

本研究中，观察到36例患者（26.1%）发生POD，SA组12例（17.4%），GA组24例（34.8%）。研究者将138名患者分为POD组（36例）和非POD组（102例），发现POD组术前高血压发病率和术后肺炎发病率更高（P <0.05）。使用二元逻辑回归分析调整混杂因素后（高血压、血小板、ALT、白蛋白、TSH、ACEI或ARB和MMSE），结果发现，不同麻醉方式是POD发生的独立影响因素（OR = 0.287，95% CI: 0.115-0.718，P = 0.008）

表6 两组POD发生的多变量分析

与非POD组相比，POD组患者具有更高的皮质醇中值，峰值更延迟。POD组和非POD组患者的褪黑素的中值、振幅和峰值时相相似。

图6 POD组与非POD组褪黑素分泌节律

图7 POD组与非POD组皮质醇分泌节律

7、围术期疼痛指标

两组患者术前疼痛评分无显著差异。手术后当天GA组的患者比SA组需要更多补救性镇痛（P = 0.038），术后第1天GA组活动疼痛评分更高（P <0.001）。

表7 两组患者围术期疼痛评分

8、围术期血浆炎症细胞因子水平

SA组与GA组患者术前、术后24h血浆IL-6、CRP水平无统计学差异，且两组患者术前与术后CRP、IL-6水平无统计学差异。

图8 两组患者围术期血浆炎症细胞因子浓度

研究结果

该研究发现，GA和SA都会影响患者术后褪黑素分泌昼夜节律和睡眠，但SA引起的褪黑素昼夜节律改变和睡眠受损较少，POD发生率更低。两组患者术后第1天04:00褪黑素水平差异较小，而GA组术后第1天褪黑素的中值和振幅显著降低。既往研究也发现，微小的褪黑素水平差异即可导致昼夜节律变化，以及皮质醇和体温改变。

醉翁之艺 点评

手术和麻醉都可能抑制术后褪黑素的分泌，手术创伤可使炎症因子增加从而影响昼夜节律。大量研究显示，GA会影响生物钟，本研究除了疼痛评分外，两组患者的手术创伤和炎性因子水平相似，因此可以推测，两组患者之间褪黑素水平差异可能由于不同的麻醉方式和相关疼痛管理。此外，导致SA组患者术后当日皮质醇水平较高的一个可能原因是患者清醒，围术期焦虑可能导致皮质醇水平显著升高，而全身麻醉药物（如阿片类药物、依托咪酯）会抑制皮质醇分泌。

之前研究表明，褪黑素水平昼夜节律紊乱与谵妄存在联系。在本研究中，GA组的POD发生率显著高于SA组，由于两组患者围术期炎症指标无差异，因此认为POD可能来自疼痛和昼夜节律紊乱。将患者分为POD组和非POD组进行比较，结果显示，POD 组经历了更严重的昼夜节律紊乱。未来的研究需要探索外源性褪黑素治疗是否有助于缓解POD。

该研究阐明了GA和SA对老年髋部手术患者术后昼夜节律的影响，并探索其与POD发生率的关联。然而，该研究仍存在一些局限性。首先，该结果可能只显示了术后褪黑素水平的总体趋势，可能由于采样时间点的限制而错过了最高水平。其次，该研究只收集了术后两天数据，而褪黑素变化和睡眠障碍可能会持续更长的时间。第三，该研究中不同麻醉方式（GA或SA）取决于患者意愿、个人情况以及麻醉医师和外科医生的经验。因此，本研究是一项非随机探索性和观察性队列研究，不能排除组间未测量混杂因素的影响，且需要在前瞻性患者队列中进行验证。

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