非小细胞肺癌（NSCLC）中约有1%-2%发生ROS1重排（融合），超过1/3的ROS1重排NSCLC患者在疾病诊断时就已发生脑转移，然而，现有的ROS1靶向疗法在颅内活性或伴有中枢神经系统（CBS）安全性方面仍有提升空间。

近日，由广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授领衔的一项2期临床试验成果发表在《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）。试验数据显示，新一代ALK/ROS1抑制剂foritinib（SAF-189s）有潜力成为ROS1重排NSCLC患者、尤其是伴有脑转移患者的治疗新选择。

截图来源：The Lancet Respiratory Medicine

Foritinib（SAF-189s）是新一代ALK/ROS1抑制剂，已在ROS1重排NSCLC的临床前模型中显示出抗肿瘤活性，并在1/2期试验的ALK阳性NSCLC队列中显示出全身和颅内抗肿瘤活性，以及良好的耐受性。这项研究进一步在2期试验中验证其用于ROS1重排NSCLC患者的疗效与安全性。

这是一项试验在中国29个临床中心开展，共有104名患者入组并接受治疗。这些患者经组织学或细胞学确诊为ROS1重排的局部晚期或转移性IIIB-IV期NSCLC。研究分为两部分：

2a期研究：纳入42名患者，其中17名既往未使用过ROS1抑制剂，25名只使用过1种ROS1抑制剂的患者。患者每天口服1次不同剂量的foritinib（分别为80 mg、120 mg、160 mg、210 mg）。

注：在试验方案修正前，早期还纳入了6名接受过≥1种ROS1抑制剂治疗的患者，这6名患者纳入安全性分析，但排除在疗效分析之外。

2b期研究：队列1纳入56名未接受过ROS1抑制剂治疗的患者，根据既往1期研究及上述2a期研究中的数据，foritinib剂量选定为160 mg。

注：队列2研究正在进行中，未纳入此次统计。

两组患者均用药直至不再有临床获益、发生疾病进展、无法忍受毒性、参与研究意愿变化或患者死亡。

总体而言，foritinib表现出较高的全身和颅内抗肿瘤活性，且在未接受过ROS1抑制剂治疗的患者中疗效更明显。

未接受过ROS1抑制剂治疗的患者：无论有无脑转移，客观缓解率明显都接近90%甚至更高，脑转移患者客观缓解率疾病控制率100%！所有患者的中位缓解时间在15~21个月，中位无进展生存期在16~22个月，脑转移患者这项指标获益更大。论文指出，foritinib在ROS1重排NSCLC一线治疗中的总体抗肿瘤活性数据与当前标准治疗的疗效数据相似，同时展现出的颅内抗肿瘤活性更胜一筹。

接受过ROS1抑制剂治疗的患者：无论有无脑转移，缓解率也都达到了40%，疾病控制率接近70%。脑转移患者的中位缓解持续时间（9.8个月 vs 7.0个月）和无进展生存期也更长（8.3个月 vs 5.5个月）。论文指出，这体现了foritinib用于难治性患者的潜力。

具体数据如下：

▲Foritinib疗效数据（数据来源：参考资料[1]；图片制作：医学新视点）

无论是否接受过ROS1抑制剂治疗，无论有无脑转移，所有出现缓解的患者均为部分缓解。目前总生存期数据尚未成熟。

此外，对ctDNA样本的分析表明，基线时ROS1融合阴性的患者有更长的中位无进展生存期，提示ctDNA检测出ROS1融合阳性与预后不良相关。

安全性方面，32%（33/104）患者发生了3-4级治疗相关不良事件，最常见的是高血糖（12%）和心电图QT间期延长（6%）。没有因治疗相关不良事件引起死亡。

总体而言，这些数据支持进一步探索foritinib在ROS1重排NSCLC患者中的治疗潜力，目前foritinib的3期临床研究计划正在探讨中，期待这款疗法取得更多积极的试验结果，为更多肺癌患者带来新的治疗选择。

参考资料

[1] Jin-Ji Yang, et al., (2024). Foritinib in advanced ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Respiratory Medicine, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(24)00171-1

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