肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗通常采用新辅助化疗（NAC）联合膀胱切除术，以实现治愈，然而，约有 30-40% 的患者在接受了这种治疗后，膀胱并未出现癌变残留，却仍然被切除，这些患者虽然拥有良好的长期生存率，但也要承受手术带来的终身影响，例如需要使用外部装置和造口代替膀胱的功能，为了更准确地预测哪些膀胱会被 NAC 治愈，从而避免不必要的手术，研究人员探索了多种基于组织的生物标志物，其中，一个名为 ATM、RB1、ERCC2 和 FANCC 的四基因突变组合被认为与 NAC 的完全病理反应（pT0）相关，这意味着，携带这些基因突变的患者的膀胱在手术后更有可能被证实为无癌状态，该研究旨在验证之前关于四基因突变与 pT0 相关性的发现。

方法

该研究采用了来自 SWOG S1314 试验的 105 例 NAC 前肿瘤样本，并使用 CARIS 592 基因面板进行下一代测序（NGS），该面板分析了 ATM、RB1、FANCC 和 ERCC2 这四种基因的突变情况，并记录了每个患者是否存在致病变异或意义不明的变异（VUS），研究人员将基因突变情况与手术后的 pT0 状态进行了相关性分析，并使用逻辑回归模型进行了统计分析，调整了临床分期（T2 与 T3-T4a）的影响，此外，研究人员还分析了突变数量与 pT0 状态之间的关系，并计算了该生物标志物的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。

研究结果

ATM、ERCC2 或 RB1 中的任何一种基因突变都与 pT0 相关，其优势比为 5.36（95% CI 2.05，14.02；双侧 p = 0.001），这意味着，携带这些基因突变的患者的膀胱在手术后更有可能被证实为无癌状态。该生物标志物在预测疾病存在（pT0 的阴性预测值为 86%；95% CI 73%，94%）方面优于预测疾病不存在（pT0 的阳性预测值为 48%；95% CI 35%，62%），这意味着，如果患者的基因检测结果为阴性，则他们更有可能需要接受膀胱切除术；如果基因检测结果为阳性，则他们更有可能不需要接受膀胱切除术。没有证据表明治疗方案（DDMVAC 与 GC）与基因变异之间存在相互作用，该生物标志物可以适用于不同治疗方案的患者。突变数量与 pT0 状态之间存在显著相关性（p < 0.001），具体来说，无突变的患者 pT0 发生率为 14%，一个突变的患者 pT0 发生率为 41%，两个或更多突变的患者 pT0 发生率为 67%。

结论

该研究验证了之前关于 ATM、RB1、ERCC2 和 FANCC 基因突变与侵袭性膀胱癌患者新辅助化疗后病理完全反应（pT0）相关性的发现，研究发现，携带这些基因突变的患者的膀胱在手术后更有可能被证实为无癌状态，这项研究结果为临床决策提供了重要的参考，尤其是在 NAC 后保留膀胱的方案方面，该生物标志物可以帮助识别那些即使临床完全反应也可能需要膀胱切除术的患者，从而避免不必要的手术，并改善患者的生活质量。未来需要进一步的研究来验证该生物标志物在不同人群和治疗方案中的适用性，可以将基因检测结果与其他临床因素（如肿瘤分期、分级等）结合，以进一步提高预测的准确性。总而言之，这项研究结果为侵袭性膀胱癌的治疗提供了新的思路，并有望帮助患者实现更好的治疗效果和生活质量。

原始出处

Plimack ER, et al. 2024. Correlative Analysis of ATM, RB1, ERCC2, and FANCC Mutations and Pathologic Complete Response After Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer: Results from the SWOG S1314 Trial. European Urology.

Tags： Eur. Urol | ATM、RB1、ERCC2 和 FANCC 基因突变：预测肌层浸润性膀胱癌治疗反应的潜在生物标志物