甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率和死亡率都有所上升，对于分化型甲状腺癌 (DTC) 患者，手术、放射性碘 (RAI) 治疗和促甲状腺激素 (TSH) 抑制是标准治疗方法，但对于约 25% 的患者来说，这些方法并不奏效，他们最终会发展为放射性碘耐药、不可切除、复发或远处转移性疾病，仑伐替尼是一种多激酶抑制剂 (MKI)，可以抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 等多个受体酪氨酸激酶，已被 FDA 批准用于治疗放射性碘耐药的分化型甲状腺癌患者，虽然仑伐替尼可以显著改善无进展生存期 (PFS)，但大多数患者最终仍会进展，并且目前批准的治疗方案有限。免疫检查点抑制剂 (ICI)，例如帕博利珠单抗，已被用于多种癌症的治疗，但单药治疗分化型甲状腺癌的疗效并不理想，客观缓解率 (ORR) 仅为 9%，联合疗法被认为是克服单药治疗局限性的一种策略，仑伐替尼与帕博利珠单抗的联合使用已在子宫内膜癌和肾细胞癌中显示出良好的疗效，并初步在少数分化型甲状腺癌患者中显示出有效性，该研究旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗（LP）在放射性碘耐药的分化型甲状腺癌患者 (包括既往未接受过多激酶抑制剂治疗的患者和仑伐替尼治疗进展的患者) 中的疗效和安全性。

方法

这是一项 II 期、研究者发起的、全国多中心、开放标签研究，评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗在放射性碘耐药的分化型甲状腺癌患者中的疗效。研究分为两个队列：队列 1：既往未接受过 MKI 治疗的患者，接受仑伐替尼 (20 mg 口服，每日一次) 和帕博利珠单抗 (200 mg 静脉注射，每 21 天一次)。队列 2：既往接受过仑伐替尼治疗且进展的患者，继续使用研究入组时相同的仑伐替尼剂量 (不超过 20 mg 每日一次)，并添加帕博利珠单抗 (200 mg 静脉注射，每 21 天一次)。治疗持续至 2 年，除非出现不可接受的毒性、疾病进展或患者/医生决定停止治疗。队列 1 的主要终点是 LP 联合疗法的完全缓解 (CR) 率，队列 2 的主要终点是 LP 联合疗法的 ORR，次要终点包括 PFS、OS 和安全性。

研究结果

队列 1：未观察到 CR，确认的 ORR 为 65.5%，12 个月和 18 个月的 PFS 分别为 72.0% 和 58.0%，中位 PFS 为 26.8 个月，中位 OS 尚未达到。队列 2：确认的 ORR 为 16%。中位 PFS 为 10.0 个月 (95% CI: 7.0-17.9 个月)，12 个月和 18 个月的 PFS 分别为 44% 和 24.0%，中位 OS 为 23.8 个月 (95% CI: 18.9-32.3 个月)，96% 的患者实现了疾病控制 (稳定疾病或部分缓解)。两组患者的不良事件发生率与在其他癌症中观察到的相似，最常见的不良事件是高血压 (可能与仑伐替尼相关)，队列 1 中 13.3% 的患者因不良事件而停止治疗，队列 2 中 4% 的患者因不良事件而停止治疗，两组均未出现 5 级不良事件。

结论

LP 联合疗法在 RAI 耐药的分化型甲状腺癌患者中具有良好的安全性和有效性，可能延长仑伐替尼单药治疗的疗效，LP 联合疗法可能是仑伐替尼治疗进展患者的有效挽救治疗方案。

原始出处

French JD, et al. 2024. Combination Targeted Therapy with Pembrolizumab and Lenvatinib in Progressive, Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancers. Clinical Cancer Research:OF1-OF11.

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