世界卫生组织旗下国际癌症研究机构（IARC）指出，现有证据明确支持肥胖与13种人类恶性肿瘤的风险增加相关，同时，肥胖还会导致胰岛素抵抗和2型糖尿病，这可能会进一步增加相关癌症风险。近年来，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）类药物已在降糖、减肥、心血管风险改善等方面表现出亮眼的多重代谢获益。那么，GLP-1RA类药物能否降低肥胖相关癌症的风险呢？

凯斯西储大学（Case Western Reserve University）团队系统针对13种肥胖相关癌症进行评估，研究成果日前发表于《美国医学会杂志》（JAMA）子刊JAMA Network Open。对超过165万患者的分析表明，相比胰岛素治疗，接受GLP-1RA类药物治疗的2型糖尿病患者罹患10种肥胖相关癌症的风险更低。这些发现为GLP-1RA类药物对于高危人群癌症预防的潜在益处提供了初步证据，支持更进一步的临床研究。

截图来源：JAMA Network Open

这是一项回顾性队列研究，基于覆盖美国1.13亿患者的电子健康记录数据库开展。研究纳入了超过165万名2型糖尿病患者（平均年龄59.8岁），这些患者既往未诊断出肥胖相关癌症，且在2005年3月~2018年11月期间接受了GLP-1RA、胰岛素或二甲双胍处方药物治疗，他们自首次接受上述3类药物起开始接受随访，直至发生肥胖相关癌症、死亡、满15年或失访。最终数据分析于2024年4月26日进行。

结果显示，经校正其他潜在影响因素后，与接受胰岛素治疗的患者（104.4万人，同时未接受GLP-1RA治疗）相比，接受GLP-1RA治疗的患者（4.9万人，同时未接受胰岛素治疗，下同）10种肥胖相关癌症风险显著降低，包括：

• 胆囊癌风险降低65%（HR 0.35；95% CI 0.15-0.83），

• 脑膜瘤风险降低63%（HR 0.37；95% CI 0.18-0.74），

• 胰腺癌风险降低59%（HR 0.41；95% CI 0.33-0.50），

• 肝细胞癌风险降低53%（HR 0.47；95% CI 0.36-0.61），

• 卵巢癌风险降低48%（HR 0.52；95% CI 0.03-0.74），

• 结直肠癌风险降低46%（HR 0.54；95% CI 0.46-0.64），

• 多发性骨髓瘤风险降低41%（HR 0.59；95% CI 0.44-0.77），

• 食道癌风险降低40%（HR 0.60；95% CI 0.42-0.86），

• 子宫内膜癌风险降低26%（HR 0.74；95% CI 0.60-0.91），

• 肾癌风险降低24%（HR 0.76；95% CI 0.64-0.91）。

此外，相比胰岛素治疗，接受GLP-1RA治疗的患者也表现出胃癌风险降低的趋势（HR 0.73；95% CI 0.51-1.03），但统计学差异并不显著；未观察到接受GLP-1RA治疗与绝经后乳腺癌或甲状腺癌风险的关联。论文指出，过去多项研究未发现减重与乳腺癌风险降低有关，这提示乳腺癌发生的风险因素可能在减重干预前就已存在，需要探索更早期干预的效果；而GLP-1RA对甲状腺的影响目前仍有所争议。

相比二甲双胍治疗（85.6万人），接受GLP-1RA治疗的患者（3.2万人）大多肥胖相关癌症风险相似，结直肠癌（HR 0.37；95% CI 0.13-1.02）和脑膜瘤（HR 0.54；95% CI 0.25-1.17）风险显示出明显降低趋势，但差异仍不具有统计学显著性。同时，还观察到GLP-1RA治疗与肾癌风险增加有关（HR 1.54；95% CI 1.27-1.87），不过论文特别强调，既往尚无使用GLP1-RA类药物导致肾癌的报道，这些风险需要通过进一步的机制和临床研究来全面评估，同时提示临床医生对接受GLP1-RA类药物治疗的患者持续监测潜在风险。

论文指出，本次研究观察与既往研究的发现一致，减重及相关代谢治疗有助于降低相关癌症风险：Look AHEAD试验结果表明，2型糖尿病或超重/肥胖患者通过强化生活方式干预降糖减重，相比接受常规疾病教育，肥胖相关癌症风险可降低16%；SPLENDID试验显示，肥胖患者通过减肥手术治疗，肥胖相关癌症发病风险降低32%。

总体而言，GLP-1RA类药物对肥胖相关癌症的潜在预防作用值得进一步长期研究，同时建议关注更新型、强效的GLP-1RA类药物，以及作用于GLP-1相关通路的多重激动剂的预防作用。

参考资料

[1] Wang L, Xu R, Kaelber DC, Berger NA. (2024). Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and 13 Obesity-Associated Cancers in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open, DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.21305

[2] International Agency for Research on Cancer Handbook Working Group. (2016). Body fatness and cancer—viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMsr1606602

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