德曲妥珠单抗（T-Dxd）是靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的新一代抗体偶联药物（ADC），其能够与肿瘤细胞表面的HER-2受体靶向结合，通过内吞进入肿瘤细胞并释放有效载荷，有效载荷不仅可以诱导靶肿瘤细胞的凋亡，还可以凭借其膜渗透性进入靶细胞邻近肿瘤细胞并诱导邻近肿瘤细胞凋亡，即旁观者效应。

由于T-Dxd强效的抗肿瘤作用，其已在全球多个国家或地区获批上市。据公开资料，已有多个探索T-Dxd在不同实体瘤中的应用效果，如胃癌、非小细胞肺癌、HER2低表达乳腺癌等。本文着重向读者介绍T-Dxd在胃癌和乳腺癌治疗方面的两项重磅研究新进展。

DESTINY-Breast03研究

DESTINY-Breast03研究是T-DXd在HER-2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的头对头比较3期临床试验，此前已公布的结果显示（截至2022年7月25日），T-DXd组的中位无进展生存期（PFS）长于T-DM1组（28.8个月 vs. 6.8个月，P＜0.0001）、客观缓解率（ORR）更高（79% vs. 35%，P＜0.0001）、患者疾病进展或死亡风险降低67%，中位总生存期（OS）虽未达到，但也显示出显著获益。

近期，DESTINY-Breast03研究长期生存分析结果于《自然-医学》（Nature Medicine）发表，本次更新结果（截至2023年11月20日）表明，相比于T-DM1，T-DXd延续了具有临床意义的疗效，以及与此前公布结果相一致的安全性特征。值得关注的是，本次两组均达到中位OS，且T-DXd将OS延长了约10个月，死亡风险降低了约27%。

截图来源：Nature Medicine

该研究结果显示：

• 研究者评估的中位PFS：T-DXd组高于T-DM1组（29.0个月 vs. 7.2个月），36个月PFS率分别为45.7%和12.4%，即T-DXd组中近50%的患者3年病情无进展；

• T-DXd组中位OS更长（52.6个月 vs. 42.7 个月，HR=0.73，95%CI：0.56~0.94），即相比于T-DM1，T-DXd将OS延长了约10个月，死亡风险降低了约27%。

• 安全性方面，不良事件与此前研究结果相一致，无新发3级及以上间质性肺病或肺炎病例。随着随访时间的延长，T-DXd的疗效均优于T-DM1，且安全性可控。

DESTINY-Gastric01研究

除了乳腺癌，T-DXd在其他实体瘤的治疗上也有不俗表现。此前，DESTINY-Gastric01研究结果显示，T-DXd给HER2阳性胃癌患者带来具有统计学显著意义的临床改善，这得益于T-DXd独特的作用机制，让其在临床的应用中发挥疗效奠定了基础。近期，DESTINY-Gastric01的探索性研究结果同样发表于Nature Medicine，结果显示，HER2低表达的胃癌患者使用T-DXd或可获得潜在获益。

截图来源：Nature Medicine

该研究探索性分析旨在评估能否通过循环肿瘤DNA（ctDNA）和基线组织样本HER2相关生物标记物，来找到哪些患者更能够从T-DXd治疗中获益。临床通常采用免疫组织化学（IHC）法来检测HER2蛋白的表达水平，应用原位杂交（ISH）法检测HER2基因扩增水平，简单来说：

• HER2阳性：IHC3或IHC2/ISH；

• HER2低表达：IHC1或IHC2/ISH^+-

• HER2阴性：IHC0。

研究人员发现：

• HER2阳性（IHC3）患者的ORR数值高于HER2低表达（IHC2/ISH）患者（58.2% vs. 28.6%）；

• ctDNA中的其他关键驱动基因扩增与ORR数值较低相关，特别是间质表皮转化因子（MET）、表皮生长因子受体（EGFR）、成纤维生长因子受体2（FGFR2）；

• 12例HER2功能获得性突变患者的ORR为58.3%（7/12），且ORR不受免疫组化样本采集时间的影响。

总之，本次DESTINY-Gastric01研究探索性分析结果表明，即使是HER2低表达的患者，使用T-DXd也具有活性作用。HER2相关生物标记物水平较高（如HER2 IHC阳性、HER2 ISH阳性等）的患者，其ORR数值高于HER2相关生物标记物水平较低的患者。

参考资料

[1]Shitara, K., Bang, YJ., Iwasa, S. et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02992-x

[2]Cortés, J., Hurvitz, S.A., Im, SA. et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03021-7

[3]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版） [J] . 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4) : 304-318. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.

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