继发性甲状旁腺功能亢进症（sHPT）在透析患者中很常见，会导致血管、瓣膜和软组织钙化、肾性骨营养不良的骨代谢变化以及心血管发病和死亡风险增加。多项大型国际研究已发现甲状旁腺激素(PTH) 增加与心血管死亡率和全因死亡率之间存在独立关联。

药物治疗的长期依从性和坚持性差是公认的慢性病治疗中的主要临床问题之一，慢性肾病(CKD) 患者属于每日服用药物负担最高的人群之一，根据疾病的严重程度，每天服用的药物多达20 粒以上。“大把的口服药”经常让肾友“犯难”。

拟钙剂是降低甲状旁腺激素(PTH) 治疗的基石，通过增加钙敏感受体CaSR 对细胞外离子钙的敏感性，导致PTH 合成和分泌减少。与骨化三醇或其他维生素D 受体激活剂相反，拟钙剂可降低PTH，而不增加血清钙、磷或FGF23 水平。

第一代拟钙剂西那卡塞，是第一个被批准用于治疗成人透析患者sHPT 的拟钙剂。2004 年起在美国上市，2005年起在欧洲上市，2008年起在日本上市，2014年在中国上市。西那卡塞治疗可改善sHPT 的生化参数，让更多患者达标。即使在甲状旁腺切除术后持续或复发性高钙血症患者中，西那卡塞也是有效的，不联合骨化三醇的西那卡塞单一疗法不会引起骨骼外钙化。此药进入中国后，透析患者继发性甲旁亢控制率较前得到改善，手术切除甲状旁腺数量减少，但这就足够完美了？

第一代拟钙剂西那卡塞的经验教训-口服西那卡塞的药物依从性差！

盐酸西那卡塞片最常见的副作用是消化系统不良反应，说明书中明确标注：据日本完成的临床试验结果表明，在 573 例患者中，发现 393 例(68.6%)不良反应(包括临床检查值异常)。其中主要的不良反应为恶心呕吐 124 例(21.6%)、胃部不适 107 例(18.7%)、食欲不振 56 例(9.8%)、腹胀 34 例(5.9%)等消化系统症状。

很多患者因为胃肠道反应重不耐受而停用或间断用药。文献报道，西那卡塞的不依从性为45.6%–71%。1年持续服药依从性仅29%。在中国血透肾友中，“偷偷停药”，或仅在抽血检查前吃药的肾友，不在少数！是肾友“不乖”吗？还是另有原因呢？

透析患者每日口服药物负担太重，药片太多！

文献报道，慢性透析患者的每日药物负担中位数为19粒，其中四分之一的患者每天服用的药物超过25粒。用于治疗sHPT 的药物约占每日药物负担的一半。不坚持用药，医护没有引起充分重视，后果也不会立即被患者注意到，

对处方药物的长期依从性差是透析患者的一个常见问题，并且与较高的发病率和死亡率以及治疗费用增加相关，提高透析患者依从性的策略特别重要。血液透析患者减少不依从性的一种策略可能是静脉注射。

新一代静脉用拟钙剂依特卡肽让这一切可以实现！

第二代拟钙剂，依特卡肽，于2016 年11 月在欧盟和日本获批用于治疗成人血液透析患者的sHPT。2017年2月在美国上市，2024年在中国上市。依特卡肽，可以变构调节钙敏感受体（CaSR）。依特卡肽与 CaSR 结合并通过细胞外钙增强该受体的激活。甲状旁腺主细胞上的CaSR 激活可减少甲状旁腺激素（PTH）分泌。

依特卡肽会导致PTH（健康受试者在2小时内最大降低；血液透析患者大约30分钟后）、钙、磷和FGF23 水平快速且呈剂量依赖性降低。但与西那卡塞相比，依特卡肽即使在无钙条件下也能激活CaSR，表明其作为直接CaSR 激动剂的附加功能。单次静脉注射剂量可降低血液透析患者的PTH水平长达72 小时。这种较长的半衰期允许在每次血液透析结束时每周静脉注射三次。

首次真实世界，大范围，长期观察的日本依特卡肽上市后监测（PMS）研究，入组了日本282个中心2017年4月1日至2018年2月28日期间开始依特卡肽的1226例SHPT患者。记录了至52周或至停药的安全性（不良反应ADRs）和有效性（iPTH，校正钙，磷和碱性磷酸酶ALP）。平均透析持续时间8.3(4.0–14.4)年。使用拟钙剂依特卡肽1年，iPTH由基线时的356.4下降至52周时的136.8pg/mL，下降率约61.6%。iPTH达标（60-240pg/mL）由0周时的19.5%增加至52周时的64.1%。

依特卡肽胃肠道不良反应发生率仅3-4%，远低于西那卡塞，静脉应用更适合血液透析患者，极大提高了患者依从性。

一项意大利真实世界数据分析评估了西那卡塞、依特卡肽的药物利用，以及慢性肾脏病患者继发性甲状旁腺功能亢进症的经济负担。共有1752 名西那卡塞和527 名接受依特卡肽治疗的患者入组。依特卡肽组治疗依从性和持续率显著高于西那卡塞组；西那卡塞和依特卡肽治疗患者的总管理费用平均分别为23,480 欧元和22,958 欧元，其中疾病特异性药物费用（2629 欧元vs. 2355 欧元，p < 0.05）和疾病特异性药物费用接受西那卡塞和依特卡肽治疗的患者的住院费用（1241 欧元vs. 855 欧元）。这些结果表明，在接受依特卡肽治疗的患者中，治疗依从性和持久性更高，并且可以节省特定疾病的费用，特别是与药物和住院相关的费用。

血液透析患者继发性甲旁亢、钙磷控制不佳时，不要一味指责“医护人员不尽力、患者不听话”，“一大把”口服药，严重的胃肠道反应限制了患者的依从性和疗效，新型拟钙剂依特卡肽的出现，可以改善和支持药物依从性和持久性，让肾脏病患者获得治疗的全部益处。

 

参考文献

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3. Valentina Perrone, Melania Dovizio, Chiara Veronesi, Margherita Andretta, Fausto Bartolini, Arturo Cavaliere, Fulvio Ferrante, Alessandro Lupi, Romina Pagliaro, Rita Pagnotta, Stefano Palcic, Davide Re, Loredana Ubertazzo, Adriano Vercellone, Luca Degli Esposti; Real-World Evaluation of Calcimimetics for the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease, in an Italian Clinical Setting.Healthcare (Basel, Switzerland) 2022 Apr 11;10(4) doi:10.3390

4. Keitaro Yokoyama, et al. Clin Exp Nephrol . 2021 Jan;25(1):66-79.

 

 

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