2型糖尿病（T2D）是一种缺乏有效治疗的常见代谢紊乱，其与溶酶体酸化功能障碍以及自噬和线粒体损伤密切有关。在本研究中，南洋理工大学Jialiu Zeng和Chih Hung Lo等人报道了一系列可生物降解的聚（四氟丁二酸丁二酯共聚物）聚酯，其包含1，4-丁二醇连接体和不同比例的四氟丁二酸（TFSA）和琥珀酸作为组分，以设计合成溶酶体酸化纳米颗粒（NP）。其中，完全由TFSA组成的TFSA NP表现出最强的降解能力和优异的酸化性能。研究还进一步揭示了人类T2D胰岛、慢性脂毒性条件下的INS-1β细胞和高脂饮食（HFD）小鼠的胰腺组织中负责维持溶酶体酸化的溶酶体液泡（H+）-ATP酶亚基的显著下调。而用TFSA NPs治疗可恢复溶酶体酸化、自噬功能和线粒体活性，从而改善INS-1细胞和脂质过载的HFD小鼠的胰腺功能。更重要的是，对HFD小鼠施用TFSA NP可降低胰岛素抵抗并改善葡萄糖清除率。这些发现突出了溶酶体酸化TFSA NPs治疗T2D的潜力。相关工作以“Acidic Nanoparticles Restore Lysosomal Acidification and Rescue Metabolic Dysfunction in Pancreatic β-Cells under Lipotoxic Conditions”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

研究首先从保存的数据集分析发现，溶酶体液泡（H+）-ATP酶（V-ATP酶）亚基的mRNA表达下调表明人类T2D胰岛中存在溶酶体功能障碍。在棕榈酸处理的具有胰腺β细胞功能的INS-1 832/3大鼠胰岛素瘤细胞（INS-1β细胞）和高脂饮食（HFD）小鼠的胰腺组织中，溶酶体V-ATP酶亚基的蛋白质表达减少，表明溶酶体酸化出现了缺陷。因此，在这项研究中，作者开发了恢复溶酶体酸化的策略。在该策略中，作者从头合成了一系列可生物降解的聚（四氟丁二酸丁二酯共聚物）（PBFSU）聚酯，这些聚酯由1，4-丁二醇连接体和不同比例的四氟琥珀酸（TFSA）和琥珀酸（SA）组成，可作为溶酶体酸化NP的组分（图1）。

图1 TFSA NPs的制备

如图2所示，酸化的NP通过定位到溶酶体中，然后分解成相应的组分酸，将酸直接输送到细胞器腔中并降低pH。具体而言，由完全100%的TFSA（TFSA NP）组成的聚酯产生的NP表现出最高程度的组分酸性释放能力，从而赋予溶酶体酸化最强的效果。在INS-1β细胞和脂质过载的HFD小鼠中，TFSA NPs可恢复溶酶体酸化损伤，改善自噬和线粒体功能，并增加胰腺β细胞功能。更重要的是，用TFSA NPs治疗HFD小鼠降低了血浆胰岛素和葡萄糖水平，并提高了葡萄糖清除率，证明了胰岛素抵抗的降低和胰岛素的更有效利用。TFSA NP代表了一类独特的溶酶体酸化疗法，有望用于治疗T2D和肥胖诱导的代谢性疾病。

图2 TFSA NPs治疗示意图

文献链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c09206

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