肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因，其几乎只发生在慢性肝病患者中，由肝损伤、炎症和再生的恶性循环驱动，通常持续数十年。目前，治疗这种疾病的各种新药正在研制中。多糖是高等植物、动物细胞膜和微生物细胞壁的重要成分，它与生理功能密切相关。近年来，人们对多糖作为具有生物活性的天然产物的研究越发深入，特别是在治疗肝细胞癌方面。因此，多糖在肝癌治疗方面具有很好的前景。

2024年5月11日，山西医科大学基础医学院康永波团队在International Journal of Biological Macromolecules 发表了一篇题为“Future prospect of polysaccharide as a potential therapy in hepatocellular carcinoma: A review”的长文综述，该综述从细胞实验、动物实验、临床试验、化疗药物联合实验几个方面总结了多糖对肝细胞癌的治疗作用，并指出了其目前的缺陷和所面临的挑战，以及未来发展的前景。

1.多糖

多糖是一种天然的大分子聚合物，通常由10多个单糖通过糖苷键在线性链或支链上组成，分子量为数万甚至数百万。它广泛存在于植物、微生物、藻类和动物中。多糖与蛋白质、多核苷酸类似，是生命活动中必不可少的大分子，在细胞间通讯、细胞粘附、免疫系统分子识别等方面发挥着重要作用。近年来，多糖因其具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化、抗炎等多种药理作用而受到越来越多的关注。

2.多糖对肝细胞癌的治疗作用

多糖因其抗癌活性引起了人们的广泛关注。研究表明，多糖通过介导不同的信号通路，调节细胞凋亡，抑制肿瘤转移，增强化学药物的毒性作用，发挥抗癌作用。近年来，许多细胞实验、动物实验、临床试验以及与化疗药物联合治疗都开始研究多糖在预防和治疗肝细胞癌中的作用（图1）。

2.1 细胞实验

早在2006年，就对泥鳅多糖Misgurnus anguillicaudatus （MAP）的抗肿瘤机制进行了初步研究。Zhang等人通过研究MAP对人肝癌细胞（SMMC-7721细胞）的抗肿瘤作用，发现MAP可诱导细胞凋亡，并与细胞内游离钙浓度的升高、活性氧水平的增强、线粒体膜电位的耗散、p53 mRNA的上调、Bax mRNA表达升高、Bcl-2 mRNA表达降低密切相关。Li等研究表明Huaier多糖（TP-1）能够在体内抑制移植H22实体肝肿瘤细胞的生长，延长苦行性H22肿瘤小鼠的存活时间，抑制H22小鼠的肺转移。此外，TP-1可以促进H22小鼠血清中免疫刺激因子IL-2和IFN-γ的分泌，但抑制免疫抑制因子IL-10的分泌。并且，该化合物在治疗剂量下对H22小鼠的肝脏和肾脏等主要器官显示出很小的毒性作用。因此，TP-1在H22小鼠体内通过增强宿主免疫系统功能表现出显著的抗肿瘤活性。该产品可单独开发为肝细胞癌治疗的安全有效的生物反应调节剂。Xiang等研究表明，去蛋白化芦笋多糖在体外和体内均可作为有效的细胞生长抑制剂，对人肝癌Hep3B和HepG2细胞具有较强的选择性细胞毒性，肝癌细胞具有明显的抗肿瘤活性，并能增敏丝裂霉素的杀瘤作用，是一种潜在的肝癌治疗药物或化学增敏剂。

2.2 动物实验

Chen等发现甘草多糖（GPS）对裸鼠肝癌细胞的致瘤性有剂量依赖性的抑制作用，GPS治疗导致体内凋亡细胞数量呈剂量依赖性增加，体外肝癌细胞增殖呈剂量依赖性减少。其通过影响肝细胞癌癌变过程中的P53/PI3K/AKT通路发挥抑癌作用，可能对患者的临床管理具有治疗意义。与细胞实验相呼应，Li等发现TP-1能显著抑制肝癌SMMC-7721肿瘤小鼠的肿瘤生长和肺转移且无毒性。这些发现证明了TP-1对SMMC-7721细胞生长和转移的抑制作用，TP-1可能作为一种强大的肝癌转移化学预防药物在未来的应用中具有重要意义。与上述结果类似，Li等通过研究灵芝多糖（GLPS）在体内抗肝细胞癌的治疗作用，发现GLPS显著抑制肝癌小鼠的肿瘤生长，且与Teffs / Tregs比值的增加有关。此外，Wang等通过评价裸强梭菌卵（strongylocentrrotus nudus eggs, SEP）多糖对H22荷瘤小鼠肝细胞癌的抑制作用并阐明其免疫学机制，发现SEP可显著抑制小鼠移植瘤的生长。表明SEP可以通过增强宿主免疫系统功能在体内有效抑制肝细胞癌，可能成为一种潜在的肝癌治疗药物。同样，Zhou等通过研究蘑菇中的一种多糖（SP1）对肝癌异种移植模型中肿瘤生长和转移的影响，并探索其可能的作用机制，发现SP1不仅在体外显著抑制SMMC-7721细胞的增殖，还能抑制携带SMMC-7721小鼠的肝癌肿瘤生长和肺转移结节。这些数据表明SP1似乎是一种很有希望的化学预防药物，可以预防肝细胞癌患者的肿瘤发生和转移，特别是在晚期。基于这些观察我们发现，大量的研究集中在发现抗癌多糖和复合物开发有效的治疗各种人类癌症方面，因此，许多动物、植物和微生物多糖是开发新型抗肿瘤药物的潜在资源。

2.3 临床试验

到目前为止，使用多糖治疗HCC的临床试验相对较少。由于大多数肝细胞癌患者无法手术，Chay等15例符合条件的患者按2:1的比例随机分为芫荽（Coriolus versicolor, CV）组和安慰剂组，通过检测患者的生活质量和总生存期最终证明CV作为一种含多糖真菌，对肝细胞癌患者具有良好的疗效。Shi等将826例肝细胞癌患者分为Huaier组和对照组，对比两组3年的生存率，发现Huaier颗粒作为含槐树菌丝体多糖的药物，可显著提高肝细胞癌患者的生存率，具有良好的预后作用。Huaier颗粒的蛋白多糖作为最有效的抗癌成分，Lei等将Huaier颗粒作为肝移植后肝细胞癌患者的辅助治疗，通过一段时间的随访，不仅证明了其安全性，即没有发生严重的不良事件，且证明了Huaier颗粒的肿瘤复发率低。由于多糖的临床试验数量有限，还需要通过大量的临床试验来进一步探索多糖的作用。

2.4 化疗药物联合实验

研究发现，化疗或其他一些治疗并不能明显改善肝细胞癌患者的总生存期，且患者的免疫功能还可能进一步恶化。因此，目前许多实验都在研究多糖联合化疗治疗肝细胞癌。经导管肝动脉化疗栓塞被认为是中期肝细胞癌患者的一线治疗方法，也是各种指南推荐的方法。Yang等研究了香菇多糖、经导管动脉化疗栓塞（TACE）和射频消融（RFA）联合治疗肝细胞癌患者的疗效，并证明了这种联合疗法在平均生存时间，肿瘤坏死和降低复发率方面的益处。同样，Bang等研究了阿拉伯木聚糖米糠（MGN-3）联合介入治疗（包括经动脉油化学栓塞(TOCE)或TOCE联合经皮乙醇注射治疗(PEIT)）治疗肝细胞癌患者的疗效，并将68例肝细胞癌患者随机分为接受IT治疗或联合治疗两组。结果显示，联合组有更低的疾病复发率和更高的生存率，这证明了这种联合治疗的益处。

图1 多糖减轻小鼠肝细胞癌的机制

3.多糖治疗肝细胞癌所面临的挑战以及前景

近年来，大量研究表明，天然来源的多糖具有显著的抗肿瘤活性，且对人体的毒副作用相对较小。特别是，许多研究支持多糖在肝细胞癌治疗中的作用。同时，也发现了更多的抗肝细胞癌的多糖，如香菇多糖、灵芝多糖、裂叶多糖等，它们可以促进T细胞的免疫功能，刺激巨噬细胞的形成和活化，降低大分子的表达。然而，尽管越来越多的研究指出多糖对肝细胞癌的治疗作用，但该领域的可用数据仍然有限，相关科学工作仍处于早期阶段。第一，多糖减轻肝细胞癌的保护机制需要通过更多的细胞、动物和临床实验进一步阐明。第二，由于多糖治疗肝细胞癌的临床试验研究不足，其作用有待进一步研究。因此，开展多糖治疗肝细胞癌的大规模临床研究迫在眉睫。第三，近年来，多糖的分离与分析取得了长足的发展。因此，有多种多糖可用于肝细胞癌的治疗。接下来，需要综合评价各种多糖治疗肝细胞癌的疗效，找出一些能有效治疗肝细胞癌的多糖。最后，多糖在肝细胞癌个体化治疗中的应用也值得进一步研究。同时，多糖在肝细胞癌治疗中的剂量也需要注意。总而言之，尽管它可能是一种潜在的肝癌治疗药物，但将其作为临床治疗肝细胞癌的药物仍需要大量的研究工作。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.132300

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