子宫内膜癌是起源于子宫内膜上皮细胞的恶性肿瘤，发病率在我国女性生殖系统恶性肿瘤中高居第二位。随着高通量测序技术的高速发展，进一步加深了我们对子宫内膜癌发病机制和分子遗传特征的理解，基于分子遗传特征的个体化精准治疗，革新了子宫内膜癌的诊疗模式。

针对基因检测在子宫内膜癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1.专家共识如何推荐子宫内膜癌分子分型检测方案？2.子宫内膜癌分子分型检测结果若为多指标异常，应该如何判读？3.子宫内膜癌分子分型在临床上有什么指导意义？4.晚期子宫内膜癌患者靶向治疗应关注哪些靶点？5.晚期子宫内膜癌患者免疫治疗应检测哪些生物标志物？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了中国医科大学附属盛京医院——杜振华教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.专家共识如何推荐子宫内膜癌分子分型检测方案？

杜振华教授：

2013年，癌症基因组图谱（TCGA）多组学研究提出了新的分子分型策略，依据多组学特征和预后的关联性分为4个亚型：POLE突变型、MSI-H/dMMR型、p53正常型/NSMP型、p53异常型/高拷贝数型，用于患者预后和复发风险评估。关于子宫内膜癌分子分型的检测方案，《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》推荐，针对POLE突变型，可采用Sanger测序或者是NGS检测，且POLE基因突变检测，需包括热点突变检测或者POLE基因核酸外切酶结构域致病性突变检测；针对MMR/MSI，可采用免疫组化检测MMR蛋白，或采用PCR或者NGS（检测MSI）；对于TP53，可采用免疫组化检测p53蛋白，或采用NGS检测TP53基因突变。而在实际检测中，由于Sanger本身的技术局限性，对于丰度低于20%的变异位点，其检测准确性可能不佳，易出现漏检。免疫组化评估易受病理医师主观因素的影响。而NGS能够检出低频突变，结果呈现客观性区分。专家共识指出，可以将能明确的POLE基因突变状态、MSI/MMR状态、p53状态的方法进行组合，以形成子宫内膜癌分子分型的检测方案。

绘真：2.子宫内膜癌分子分型检测结果若为多指标异常，应该如何判读？

杜振华教授：

3%-5%的患者存在多重分子亚型，如同时发生POLE和TP53突变，那么患者到底归为哪种类型？预后好还是不好？我们先来看一下子宫内膜癌分子分型判读顺序。《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》推荐，应遵循以下判读顺序，①首先依据POLE基因检测结果进行判读，发生POLE基因致病性变异时，则判定为POLE突变型；②在POLE基因型为野生型或发生非致病性变异时，再依据MMR/MSI状态进行判断，若为dMMR或MSI-H，则判定为dMMR/MSI-H型；③若MMR/MSI状态为pMMR或MSS时，进一步依据p53状态进行判断，若p53蛋白表达异常或TP53基因突变，则判定为p53异常型/高拷贝数型。④若MMR/MSI状态为pMMR或MSS，且p53蛋白表达正常或TP53基因为野生型状态，则判定为p53正常型/NSMP型。因此，即使患者同时发生POLE和TP53突变，也建议归类为POLE突变型，预后很好。

绘真：3.子宫内膜癌分子分型在临床上有什么指导意义？

杜振华教授：

子宫内膜癌分子分型有助于预测患者的预后，指导治疗，以及筛查林奇综合征。具体来说，①POLE突变型患者，占比7%，预后极好，这类患者如果手术分期为Ⅰ-Ⅱ期，即无残留病灶，则归类为低危组，术后可考虑随访，不做辅助治疗，复发患者免疫治疗显著获益。②MSI-H型/dMMR型患者，占比28%，预后中等，晚期复发患者对免疫检查点抑制剂的治疗可能敏感，目前FDA已批准帕博利珠单抗、多塔利单抗（dostarlimab-gxly）等多款免疫检查点抑制剂用于MSI-H型/dMMR型晚期子宫内膜癌患者的免疫治疗，另外，CSCO指南推荐对dMMR或MSI-H型患者进行林奇综合征相关的MMR基因和EPCAM基因胚系突变检测，以确诊是否为林奇综合征。③p53正常型/NSMP型患者，占比39%，预后中等，对激素治疗较敏感，年轻患者保育治疗效果较好。④p53异常型/高拷贝数型患者，占比26%，预后最差，对化疗可能敏感，PORTEC-3研究表明，辅助放化疗可显著提高5年无复发生存率和5年总生存率，提示分子分型是对高危患者复发风险评估的重要补充。因此，综合各项指标确定子宫内膜癌分子分型，可以精准指导患者的预后和风险分层，辅助临床医生制定最好的个体化诊疗方案。

绘真：4.晚期子宫内膜癌患者靶向治疗应关注哪些靶点？

杜振华教授：

80%的子宫内膜癌患者确诊时为早期，肿瘤局限在子宫体内，其5年生存率大于95%，但仍有7%-15%的早期患者会出现复发或者转移。有研究显示，158名中国子宫内膜癌患者中，有85.4%检出至少一种体细胞变异，常见变异基因为PTEN、PIK3CA、TP53和ARID1A，另外有69.6%检出潜在可用药基因变异。目前，在子宫内膜癌中，获FDA批准的用药靶点包括HER2和NTRK。约30%的子宫浆液性癌存在HER2阳性，NCCN指南推荐曲妥珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线用于HER2阳性的子宫浆液性癌患者。另外今年4月，FDA加速批准德曲妥珠单抗用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）的实体瘤。获批基于DESTINY-PanTumor02研究，其中HER2阳性（IHC3+）子宫内膜癌队列的ORR为84.6%。NTRK融合在实体瘤中的整体检出率仅为0.5%-1.0%，FDA已批准拉罗替尼和恩曲替尼用于携带NTRK融合的复发或转移的子宫内膜癌患者，且恩曲替尼相应适应症已进入2023年国家医保目录。除了HER2和NTRK，PIK3CA、AKT1等mTOR通路基因突变也被证实与肿瘤进展和治疗获益相关，在患者的后线治疗阶段，与化疗或激素治疗相比，依维莫司以及西罗莫司等mTOR通路抑制剂具备更好的治疗效果。此外，《复发性子宫内膜癌诊治的中国专家共识（2022年版）》推荐卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗用于复发性子宫内膜癌的一线治疗，尤其适宜于TP53突变型复发性子宫内膜癌患者。期待更多的靶向药物能够在国内上市，提高子宫内膜癌患者靶向用药的可及性。

绘真：5.晚期子宫内膜癌患者免疫治疗应检测哪些生物标志物？

杜振华教授：

关于晚期子宫内膜癌免疫治疗，已获批的伴随诊断分子标志物有dMMR、MSI-H和TMB-H，NCCN指南推荐的免疫药物包括帕博利珠单抗、多塔利单抗、纳武利尤单抗和阿维鲁单抗。其中，帕博利珠单抗已获批2项子宫内膜癌的适应症：第一个适应症是与仑伐替尼联合用于治疗不伴有MSI-H或pMMR的晚期子宫内膜癌患者；第二个适应症是单药用于治疗MSI-H或dMMR晚期子宫内膜癌患者。当然，这些患者均既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗。针对晚期或复发性子宫内膜癌患者，若检出MSI-H或dMMR，除了可选择上述的进口免疫药物，还可选择国产替雷利珠单抗、恩沃利单抗、斯鲁利单抗和普特利单抗。另外，PD-L1表达在不同亚型的子宫内膜癌中的阳性率高达40%-80%。有研究显示，PD-L1表达阳性的晚期子宫内膜癌患者对免疫治疗有反应。晚期子宫内膜癌患者的免疫治疗前景是值得期待的，通过生物标志物检测筛选出治疗优势人群是有必要的。

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