运动诱导的生理性心脏生长调节剂可以保护心脏免受缺血/再灌注(I/R)损伤。Homobox-containing 1 (Hmbox1)是Homobox家族成员之一，被认为是一种转录抑制因子，在运动心脏中被下调。然而，其在运动诱导的生理性心脏生长中的作用及其对心脏I/R损伤的潜在保护作用在很大程度上仍未被探索。

2024年5月6日，上海大学肖俊杰及贝毅桦共同通讯在Circulation在线发表题为“Inhibition of Hmbox1 Promotes Cardiomyocyte Survival and Glucose Metabolism Through Gck Activation in Ischemia/Reperfusion Injury”的研究论文，该研究发现抑制Hmbox1通过激活Gck促进缺血/再灌注损伤心肌细胞存活和糖代谢。该研究证明了Hmbox1下调是运动诱导的生理性心脏生长所必需的。抑制Hmbox1可增加离体新生大鼠心肌细胞和人胚胎干细胞衍生心肌细胞的心肌细胞大小，但不影响心肌细胞增殖。

病理条件下，Hmbox1在人和动物梗死后心脏组织中均表达上调。此外，心肌细胞特异性Hmbox1敲除和AAV9介导的Hmbox1敲除均可预防心脏I/R损伤和心力衰竭。观察I/R损伤后给予sh-Hmbox1 AAV9的治疗效果。抑制Hmbox1激活Akt/ mTOR/P70S6K通路，转录上调Gck，导致心肌细胞凋亡减少，线粒体呼吸和糖酵解改善。ETS1作为Hmbox1转录的上游负调控因子，其过表达对心脏I/R损伤具有保护作用。该研究揭示了转录抑制因子Hmbox1在运动诱导的生理性心脏生长中的新作用，强调了靶向Hmbox1改善I/R损伤后心肌存活和葡萄糖代谢的治疗潜力。

冠心病是全世界心血管疾病相关死亡的主要原因之一尽管介入治疗急性心肌梗死(MI)的方法取得了进步，但在临床实践中，预防心脏缺血/再灌注(I/R)损伤的有效药物仍然缺乏。心脏I/R损伤与引起心肌细胞死亡、心脏重构和心力衰竭的复杂病理生理过程有关。众所周知，运动对心血管健康有益。越来越多的证据表明，心脏中运动调节的分子可能保护心脏免受心脏I/R损伤，因此有希望识别出心肌保护的潜在靶点。

Hmbox1也是一种端粒相关蛋白，可以结合端粒重复序列，参与端粒酶募集和端粒维持。越来越多的证据表明，Hmbox1调节不同的细胞过程，如细胞分化、增殖、凋亡和自噬。Hmbox1表达模式失调也有助于癌症的发展。此外，Hmbox1通过抑制细胞溶解分子的产生负向调节自然杀伤细胞功能。之前发现Hmbox1是microRNA-222 (miR-222)的下游靶基因。后者在介导运动诱导的生理性心脏生长和防止心脏I/R损伤中起关键作用。然而，Hmbox1在心脏中的功能作用还远未被阐明。Hmbox1是否以及如何参与运动诱导的心脏生长及其在心脏I/R损伤中的推测功能仍不清楚。

机理模式图（图源自Circulation ）

该研究已经确定Hmbox1是一种新的转录抑制因子，参与了生理和病理的心脏改变。减少Hmbox1对于运动诱导的生理性心肌肥厚至关重要，并对心脏I/R损伤和心力衰竭提供保护。该研究还揭示了Hmbox1减少在通过Gck激活调节心肌细胞线粒体呼吸和糖酵解中的新作用。靶向Hmbox1及其相关通路有望提高心脏I/R损伤的心肌存活和葡萄糖代谢。这种策略的治疗潜力值得在更大的动物模型和其他心血管疾病中进行深入探索。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.06759

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