脑瘫(CP)是儿童最常见的运动障碍。

2024年5月1日，复旦大学邢清和及郑州大学朱长连共同通讯（王妍龚、许毅然、周崇臣及成业为共同第一作者）在Nature Medicine 在线发表题为“Exome sequencing reveals genetic heterogeneity and clinically actionable findings in children with cerebral palsy”的研究论文，该研究利用外显子组测序揭示了脑瘫儿童的遗传异质性和临床可操作的发现。为了确定主要遗传变异在CP病因学中的作用，研究人员对具有CP临床表现的大规模队列进行了外显子组测序。研究队列包括505名女孩和1073名男孩。

利用目前基因诊断的黄金标准，这1578名儿童中有387名(24.5%)接受了基因诊断。在219个与神经发育障碍相关的基因中发现了412个致病和可能致病(P/LP)变异，以及59个P/LP拷贝数变异。出生时标记有围产期窒息的CP患儿遗传诊断率高于无窒息患儿(P = 0.0033)。此外，33例有CP表现的儿童(8.5%，387例中的33例)有临床可操作的发现。这些结果强调了对CP儿童进行早期基因检测的必要性，特别是那些有围产期窒息等危险因素的儿童，以使循证医学决策成为可能。

CP是儿童身体残疾中最常见的一类，作为一个群体，它在临床上具有高度的异质性，描述了一组永久性的非进行性运动和姿势障碍。除了运动和姿势功能障碍外，CP患者还可能在感觉、行为、认知和沟通方面存在严重障碍。因此，常见的合并症包括癫痫、智力残疾和自闭症谱系障碍(ASD)。这些合并症，加上不同的运动类型和严重程度的CP。先前的研究将CP与多种临床危险因素联系起来，包括宫内感染、早产和围产期窒息；然而，在大多数个案中，CP的病因仍不清楚。虽然许多患有CP的儿童没有这些风险因素，但其他一些有一种或多种风险因素的儿童没有患上CP。

因此，CP的广泛临床范围至少部分归因于其潜在遗传病因的相当大的异质性。一项基于人群的研究表明，CP表现出增加的家族风险。此外，CP的许多危险因素，如早产，都有遗传因素。这些发现表明遗传在CP的病因和发展中起着关键作用，在CP中已经发现了许多基因的P/LP变异。这种临床异质性、偶发性和在CP个体中发现的反复突变基因数量较少，使得CP的分子机制的表征成为一个巨大的挑战。CP的诊断是基于临床评估而不是病因基础；但随着病程发展，临床表现逐渐突出，早期诊断困难。

387例CP患儿219个伴P/LP变异的NDDs基因列表（图源自Nature Medicine ）

目前，以外显子组测序(ES)为代表的综合基因检测已迅速成为包括CP在内的遗传异质性疾病诊断的首选方法。此外，拷贝数变异(CNV)同样是CP病因学的重要贡献者，基于ES数据的CNV检测可能比染色体微阵列分析(CMA)对较小的CNV更敏感。迄今为止，除了Moreno-De-Luca等人进行的两项荟萃分析和一项回顾性实验室转诊队列研究外，大多数关于CP的ES研究的样本量都很小。到目前为止，通过ES和基因组测序(GS)研究报告的CP患者只有约3000人，远远落后于其他类似神经发育障碍(NDDs)。

虽然中国是世界上人口最多的国家，但目前还没有涉及中国人口中CP病例大样本的ES研究。由于CP的高度遗传异质性，需要大型研究队列来揭示全面的遗传原因。此外，由于目前的研究主要集中在隐源性CP，并且起源于发达国家，因此还应解决CP队列临床和地理确定中的偏差。因此，基于ES的CNV和单核苷酸变异(SNV)呼叫的诊断率需要在不同人群的临床非选择队列中进行充分评估。

综上所述，1578例CP患儿中有387例(24.5%)采用SNV和CNV联合分析，建立了分子诊断。尽管ES显示了高度的遗传异质性，但8.5%的CP临床表现和阳性遗传诊断的儿童具有临床可操作的结果，包括早期药物治疗或代谢/饮食纠正/补充可以改善预后和长期神经预后。ES对CP和围产期窒息患者的遗传诊断率高于平均水平，提示在这组CP患者中，围产期窒息可能继发于潜在的遗传病因。强烈建议对患有CP的儿童进行基因检测，最好是在他们出生后的1-2年内，因为它有能力识别可能从早期和定制干预中受益的CP患者。

 

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-024-02912-z

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