糖尿病是一组由胰岛素分泌不足和/或胰岛素利用障碍（即胰岛素抵抗）所导致的以长期高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病。据统计，目前我国成年人患糖尿病的概率为12.8%，这意味着大概10个成年人中就有1个糖尿病患者。而糖尿病可能导致失明、肾脏以及心脑血管等多种疾病，因此寻求安全有效的药物缓解糖尿病显得尤为重要。 金芪降糖片（实验名：XKF）由黄连、黄芪和金银花三味中药组成，是我国第一个治疗2型糖尿病的口服中成药，对轻、中型2型糖尿病有较好的治疗效果。《中国2型糖尿病防治指南》报道，糖尿病前期患者服用金芪降糖片12个月，降低42%糖尿病的发病率。尽管其疗效确切，但药理作用及仍有待深入探讨。 近日，《Journal of Ethnopharmacology》杂志报道了一篇名为“Uncovering the key pharmacodynamic material basis and possible molecular mechanism of Xiaoke formulation improve insulin resistant through a comprehensive investigation”的文章，对金芪降糖片的药效物质基础与作用机制进行了深入研究。                                                                            图1 论文截图                                                                           XKF的分布与代谢 研究者使用UPLC-Q-TOF/MS技术对XKF进行分析，得到19个环烯醚类化合物、13个有机酸、22个生物碱、9个黄酮类和9个皂苷在内的72种化合物。 进一步通过高脂饮食构建小鼠糖尿病（IR）模型，并随机分为两组：高脂饲料模型组（HFD）和正常饲料组（NCD），其中HFD组灌胃79.2/mg/ml/d的XKF，而NCD组则灌胃0.9%Nacl溶液。 研究者分别在给药后的0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24 小时，采集小鼠的血液和肝脏样本，并在0-24小时范围内收集小鼠的粪便和尿液样本。结合文献，研究者从小鼠的血液与肝脏样本中鉴定出多种化合物，相较于NCD组，HFD组小鼠血浆中的生物碱、有机酸和环烯醚萜类成分较多，而肝脏则恰恰相反，生物碱成分较少，黄酮类成分丰富。                                                               图2 XKF在小鼠体内的分布情况 其中分布差异较大的化合物是小檗碱（BRB）、绿原酸、毛蕊异黄酮（CAL）和獐牙菜苦苷（STM），除此之外，大量文献表明XKF中的黄芪甲苷也具有良好的降糖作用，故而选择上述5种化合物进行代谢分析。 有意思的是，研究者确实观察到HFD组小鼠体内，其中部分成分丰度较高，例如獐牙菜苦苷及其代谢物、3-O-咖啡酰奎宁酸、四乙酰开联番木鳖苷、断氧化马钱苷、毛蕊异黄酮代谢物、小檗碱代谢物和黄芪甲苷代谢物。值得一提的是，小檗碱代谢物去亚甲基小檗碱（DMB）、绿原酸代谢物3-O-阿魏酸奎宁酸（3-FQA）、5-O-阿魏酸奎宁酸（5-FQA）仅在HFD组小鼠中被检测获得。                                                                         图3 XKF在小鼠体内的代谢情况                                                                           XKF治疗2型糖尿病的机制探究 研究者通过检索数据库获得XKF的相关靶点298个，2型糖尿病相关靶点4746个，通常韦恩图分析上述两个数据集，筛选获得92个XKF治疗2型糖尿病的潜在作用靶点。经KEGG分析显示XKF可能主要影响GnRH和PI3K-Akt信号通路。

                                                             图4 网络药理学揭示XKF治疗2型糖尿病的机制 将XKF中排名前10的药效成分与PI3K-Akt信号通路上的11个核心靶点进行分子对接，发现小檗碱、3-O-咖啡酰奎宁酸、黄芪甲苷代谢物、毛蕊异黄酮、獐牙菜苦苷代谢物等与这11个核心靶点有较强的结合能力。

                                                  图5 XKF有效成分与PI3K-Akt信号通路核心靶点的分子对接 进一步对IR-HepG2细胞的葡萄糖消耗量进行检测发现，与对照组相比，地塞米松诱导的IR模型组葡萄糖消耗显著减少，但在BRB、DMB、3-FQA、5-FQA、CAL和STM处理过后，细胞的葡萄糖消耗明显增加。此外，Western blot结果显示，BRB、DMB、3-FQA、5-FQA、CAL和STM处理显著促进了Akt的激活、增加了PI3K表达。这提示BRB、DMB、3-FQA、5-FQA、CAL和STM可能是通过影响PI3K-Akt信号通路发挥治疗2型糖尿病的作用。

                                                     图6 细胞实验验证XKF有效成分治疗2型糖尿病的机制 总而言之，金芪降糖片的关键药效物质基础是小檗碱及其代谢产物、绿原酸及其代谢产物、毛蕊异黄酮和獐牙菜苦苷，主要通过调节PI3K-Akt信号通路来改善2型糖尿病症状。 参考文献： Ma W, Long J, Dong L, et al. Uncovering the key pharmacodynamic material basis and possible molecular mechanism of Xiaoke formulation improve insulin resistant through a comprehensive investigation. J Ethnopharmacol. 2024;323:117752. doi:10.1016/j.jep.2024.117752.

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