研究背景

鼻咽癌与EB病毒感染密切相关，在东南亚和中国南部流行。放疗是鼻咽癌的主要治疗方法。早期鼻咽癌通常只用放射治疗；然而，局部晚期鼻咽癌需要更强化的治疗。同步辅助化疗标准是在美国Intergroup 0099试验首次报道以顺铂为基础的同步放化疗序贯顺铂-氟尿嘧啶化疗与单纯放射治疗相比有显著疗效时建立的。顺铂-氟尿嘧啶同步化疗的疗效已被多项试验所证实，因此同步放化疗加辅助化疗已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。

然而，在两项III期试验中，并没有发现辅助化疗与单独放化疗相比有优越性。以往试验结果为阴性的原因可能与患者的选择和化疗方案有关。例如，在Chen和他同事的研究中，在同步放化疗加顺铂-氟尿嘧啶组中，33%的患者为N1期，这可能对研究结果产生了不利影响。2016年研究提示，与顺铂-氟尿嘧啶相比，顺铂-吉西他滨在治疗复发和转移性鼻咽癌方面显示出更好的疗效。然而，在Chan和他的同事的一项研究中，对于同时进行放化疗后可检测到血浆EB病毒DNA的患者，顺铂-吉西他滨方案辅助化疗与对照组相比，没有显示出显著的生存益处。在Chan和他的同事的试验中，在同步放化疗后6-8周检测血浆EB病毒DNA，然后在放疗完成和开始辅助化疗之间给予12周的长时间间隔，这对于辅助化疗来说可能太晚了，已经无法有效地根除亚临床微转移灶。此外，该方案尚未与标准的顺铂-氟尿嘧啶方案进行比较。正在进行的NRG-HN001试验（NCT02135042）已在研究吉西他滨-紫杉醇方案是否可以替代顺铂-氟尿嘧啶，用于治疗鼻咽癌患者，并在放疗后检测的血浆EB病毒DNA水平。确诊N2-3期的患者更有可能发生远处转移，并有望从辅助化疗中获益更多。作者指出，NPC-9901试验是唯一一项提出预警的试验，因为同时使用顺铂-氟尿嘧啶方案可能不足以远程控制N2-3期鼻咽癌。因此，最佳的辅助化疗方案有待进一步研究。

与标准方案顺铂-氟尿嘧啶相比，作者试图证明一种对高风险远处转移患者（N2-3期疾病患者）可能更有效的辅助化疗方案，即顺铂-吉西他滨方案。作者假设在放疗结束4周后开始使用顺铂-吉西他滨化疗，然后在辅助治疗中每3周给药一次，目的是提供顺铂-氟尿嘧啶辅助治疗的替代方案，以减少远处转移并提高无进展生存期。

研究方法

研究设计和参与者

这项开放标签、平行分组、随机对照III期试验在中国的四个癌症中心进行。符合条件的患者包括：年龄18-65岁，组织学确诊非角化性（WHO II或III型）鼻咽癌；美国癌症联合委员会TNM分期系统第7版划分的T1-4、N2-3、M0期鼻咽癌；东部肿瘤协作组（ECOG）绩效状态得分为0–1；充足的骨髓（通过全血细胞计数评估）和肝肾功能（通过生化特征评估）；没有接受过癌症治疗。关键的排除标准是接受姑息治疗；既往恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或原位癌除外；哺乳期或妊娠期；或严重的并存疾病。

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的，并根据CONTORT报告了结果。研究方案得到了每个参与机构的临床研究伦理委员会和机构审查委员会的批准。所有患者在参与前都提供了书面知情同意。

随机化和盲法

符合资格标准的患者被随机分配（1：1）接受同步放化疗，然后接受顺铂-吉西他滨组(顺铂-吉西他滨组)或顺铂-氟尿嘧啶(顺铂-氟尿嘧啶组)的辅助化疗。在中山大学癌症中心临床试验中心)使用计算机随机列表生成器和区组随机化进行随机分组，区组大小为6，并按治疗中心和结节类别分层（N2vsN3）。为了评估同步辅助化疗的疗效，在同步放化疗前进行了随机分组。为确保同步放化疗的质量和实施，制定了标准操作程序。在每个中心完成所有筛查程序后，调查人员联系研究协调员以获得治疗任务。患者和研究人员被告知治疗组的分配情况；然而，中央显像组和统计学家被隐瞒了患者分配。

过程

随机分组前，对治疗前的评估为：完整的病史、体格检查、纤维鼻咽镜检查、组织病理学诊断、鼻咽和颈部核磁共振或CT(仅在有核磁共振禁忌症的患者中适用)、胸部（X线片或CT）和腹部（腹部超声或CT）扫描；骨扫描或PET/CT；心电图；全血细胞计数与差异计数；生化检测；以及在治疗前用qPCR检测血浆EB病毒DNA载量。性别数据是从电子医疗记录中收集的，而种族和族裔数据没有收集。基线检查在随机化前14天内完成。

两组患者均行调强放疗。肿瘤体积（GTV）包括原发肿瘤和肿大的淋巴结。鼻咽GTV、淋巴结GTV、高危临床靶区、低危临床靶区的计划剂量分别为70Gy、64~70Gy、60Gy、54Gy。将累积剂量分成33次，每天治疗5次，持续7周。

3例患者既往已接受诱导化疗。这3名患者在随机化分组后选择更换他们的主治医师，该医师不是本研究的参与者。新的住址医师自行选择对这些患者进行诱导化疗。顺铂100mg/m²联合放疗，每3周的第1、22、43天静脉滴注，共3个周期。对于顺铂-吉西他滨组，辅助化疗为吉西他滨（1g/m²）在第1天和第8天静脉滴注，顺铂80mg/m²在第1天静脉滴注，持续4小时，每3周重复一次，在放疗结束后的第28、49和70天进行，最多3个周期。对于顺铂-氟尿嘧啶组，辅助化疗为顺铂80mg/m²，第1天静脉滴注4h，氟尿嘧啶4g/m²连续静脉滴注96h，每4周1次，从放疗结束后的第28、56、84天开始，最多3个周期。出现不良事件允许调整化疗剂量。如果患者在治疗期间出现疾病进展或严重合并症，或在研究期间的任何时间撤回同意试验申请，则退出研究。

根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版，在放疗完成后16周进行肿瘤反应的第一次评估。在前3年随访期间每3个月对患者进行一次评估，之后每6个月对患者进行一次评估。通过鼻咽部和颈部的MRI或CT、鼻咽部镜检查、胸部x线或CT、腹部超声或CT和骨显像评估肿瘤复发;血浆EB病毒DNA载量;血浆EB病毒DNA检测或对怀疑有局部疾病复发或远处转移的患者进行PET /CT检查。必要时，通过细针穿刺或活检确认局部或远处复发。包括安全性在内的所有终点均由当地评估并由主治医师确认，并在中山大学癌症中心进行进一步的集中审查以获得批准。在完成指定的治疗后，对于疾病持续或有复发记录的患者，根据医生的判断决定进一步的抗癌治疗（如化疗、再照射、手术、免疫治疗和靶向治疗）。不良事件通用术语标准(4.0版)用于对急性不良事件（即在指定治疗期间发生的不良事件）进行分级。晚期不良事件定义为放疗结束后3个月至最后一次随访期间发生的与放疗相关的不良事件，以及化疗结束后3个月至最后一次随访期间发生的化疗引起的血液学不良事件，根据放射肿瘤学晚期放疗发病率评分方案和不良事件通用术语标准（4.0版）进行分级。安全性评估（不良事件）和实验室测试（血常规和血液生化特征）在治疗期间每周进行，然后在每次随访时根据方案中的研究日历进行。

研究结果

2017年10月30日至2020年7月9日，共筛选258例患者，其中240例入组，随机分为辅助治疗顺铂-氟尿嘧啶组(n=120)或顺铂-吉西他滨组(n=120;图1)中位年龄为44岁(36-52岁)， 240名参与者中175名(73%)为男性，65名(27%)为女性。顺铂-氟尿嘧啶组105例患者和顺铂-吉西他滨组91例患者接受了2 - 3个周期的同步化疗加上2 - 3个周期的辅助化疗(图1)。两组患者的基线特征平衡良好(表1)。两组分期的预处理成像方法相似。由于各中心血浆EB病毒DNA检测标准不同，因此仅中山大学癌症中心记录了血浆EB病毒DNA数据，两组均有99例患者进行了血浆EB病毒DNA检测。7名患者在治疗开始前退出了试验(图1)240例患者中(96%)在同步放化疗和开始辅助化疗期间进行了远处转移的肿瘤反应评估，未报告远处转移。

图1

表1

到数据截止日期（2022年12月25日；中位随访40个月[32-48月]），120例顺铂-氟尿嘧啶组中有37例(31%)出现疾病进展，120例顺铂-吉西他滨组中有21例(18%)出现疾病进展。考虑到只有3名符合条件的患者来自广州医科大学附属肿瘤医院和广州医科大学研究所，该参与中心的数据被合并到中山大学肿瘤中心。顺铂-吉西他滨组3年无进展生存率为83.9% (95% CI 75.9 - 89.4;19例疾病进展、11例死亡），顺铂-氟尿嘧啶组为71.5% （62.5 - 78.7; 34例疾病进展，7例死亡）（HR 0.54 [95% CI 0.32 - 0.93];log-rank p = 0·023;图2 A）。满足顺铂-吉西他滨优于顺铂-氟尿嘧啶的预先统计标准。按方案分析时也发现了一致的结果。

到数据截止，顺铂-吉西他滨组120例患者中有12例（10%）死亡（9例死于癌症，1例死于感染性休克，1例死于中风，1例死于死因不明），顺铂-氟尿嘧啶组120例患者中有11例（9%）死亡（均死于癌症）。顺铂-吉西他滨组的3年总生存率为93.7% （95% CI 83.8 - 94.7），而顺铂-氟尿嘧啶组的3年总生存率为91.4%（87.8 - 97.1）（图2B）。到数据截止，在顺铂-氟尿嘧啶组中，15例（13%）患者发生局部复发，25例（21%）患者发生远处转移，在顺铂-吉西他滨组中，5例（4%）患者发生局部复发，13例（11%）患者发生远处转移。顺铂-吉西他滨组3年累积局部复发发生率为2.6% (95% CI 0.8 - 8.1），顺铂-氟尿嘧啶组为13.2%（7.8 - 22.4）（图2D），3年累积远处转移发生率分别为10.9% （95% CI 6.2 - 19.2），22.3% （14.9 - 33.2;图2 C）。在多因素分析中，与顺铂-氟尿嘧啶组相比，顺铂-吉西他滨组患者的疾病进展或死亡、局部复发和远处转移的风险也较低。完整的生存结果数据、短期缓解率、局部区域复发模式、血浆EB病毒DNA水平、非癌症相关死亡和复发后的抗癌治疗也有记录。

图 2

图 3

各组接受治疗的依从性和每次治疗的周期数（图1）。顺铂-吉西他滨组从随机化当天到辅助化疗第一天的中位间隔为94天（86-101天），顺铂-氟尿嘧啶组为95天（87-101天）。顺铂-吉西他滨组从放疗最后一天到第一次辅助化疗的中位时间间隔为35天（27-43天），顺铂-氟尿嘧啶组为34天（29-44天）。

顺铂-吉西他滨组120例患者中有20例（17%）、顺铂-氟尿嘧啶组120例患者中有25例（21%）在同步治疗期间出现剂量减少，辅助治疗期间有63例（53%）和48例（40%）患者出现剂量减少（一些患者在两个治疗期间均出现剂量减少） 。顺铂-吉西他滨组120例患者中有54例（45%）停药，顺铂-氟尿嘧啶组120例患者中有48例（40%）停药，最常见的原因是患者退出治疗（同步治疗治疗期:顺铂-吉西他滨组26例[22%]，顺铂-氟尿嘧啶组27例[23%];辅助期:20例[17%]vs 15例[13%]）和不良事件（同步治疗期:5例[4%]vs 4例[3%];辅助治疗期:8例[7%]vs 5例[4%]）。在顺铂-吉西他滨组中，导致停药的最常见不良事件是白细胞减少（120人中有8人[7%])和血小板减少(120人中有4人[3%]）。在顺铂-氟尿嘧啶组中，导致停药的最常见不良事件是白细胞减少（4例[3%])和贫血(2例[2%]）。

对同步放化疗随机分组的顺铂-氟尿嘧啶组116例患者和顺铂-吉西他滨组117例患者的安全性进行了评估。最常见的3级或更严重的急性不良事件是白细胞减少(顺铂-吉西他滨组117例患者中61例[52%]、顺铂-氟尿嘧啶组116例患者中34例[29%])、中性粒细胞减少（37例[32%]、19例[16%]）和粘膜炎（27例[23%]、32例[28%];表2）。在顺铂-吉西他滨组中，3级或更严重的白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率明显高于顺铂-氟尿嘧啶组，而腹泻的频率在顺铂-氟尿嘧啶组中高于顺铂-吉西他滨组，但这些分析证据因患者人数少而不够充足（表2）。顺铂-吉西他滨组中有1例（1%）患者在一个辅助化疗周期后发生治疗相关死亡（中性粒细胞减少感染引起的感染性休克）。顺铂-氟尿嘧啶组无治疗相关死亡发生。最常见的3级或更严重的晚期不良事件是听觉或听力损失（顺铂-吉西他滨组117例中有6例[5%]，而顺铂-氟尿嘧啶组有10例[9%]）。两组之间晚期不良事件或非癌症相关死亡无显著差异(表3)。

表2

表3

研究结论

本研究表明，顺铂-吉西他滨方案可作为鼻咽癌患者的一种辅助治疗方案，但需要长期随访以确定最佳的治疗比例。

原文出处：

LIU L T, LIU H, HUANG Y, et al. Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant cisplatin-gemcitabine versus cisplatin-fluorouracil chemotherapy for N2-3 nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2023, 24(7): 798-810.

Tags： 姜新教授：同步放化疗后辅助顺铂-吉西他滨与顺铂-氟尿嘧啶治疗N2-3期鼻咽癌