我们影像学CT看到的一个肿瘤病灶里面包含很多癌细胞群，这些不同的癌细胞可能包含多种基因突变，他们对靶向药的耐药性是不同的，这也被称之为肿瘤的异质性。在靶向药出现以来，一个很重要的悬而未决的问题就是调节驱动肿瘤内遗传进化的选择压力，这是否会改变疾病的进程。所谓的选择压力就是患者所使用的靶向药。比如EGFR基因突变的肺癌就是奥希替尼和吉非替尼这些靶向药。

吉非替尼是第一代靶向药，患者使用这种靶向药会逐渐出现T790M突变。奥希替尼是第三代靶向药，患者直接使用奥希替尼耐药后的出路又很少。而且如果癌细胞群缺乏T790M但是有C797S会对奥希替尼耐药，但是对吉非替尼敏感。而且在第一代靶向药的间歇使用下，会不会携带T790M的癌细胞群保持一个动态平衡，从而防止出现不太适合靶向药的替代耐药机制。也就是因为这个想法，所以开展了OSCILLATE的二期临床试验，这个临床试验来验证下面的假设：奥希替尼和吉非替尼交替使用，将会改变驱动癌细胞进化的选择压力，从而延缓肿瘤耐药性的发生。

参考文献刊例示意图

一、一代和三代靶向药交替使用，患者受益吗？

在这个临床试验里，其实主要是想去验证不同靶向药的交替使用会如何？这个研究刊登在最新的自然子刊，还是一个很有新意的研究。不过入组的患者不是很多，其实算下来整体仅有47人纳入了研究分析中。所有患者用药前进行了血液样本的循环肿瘤DNA检测。这些患者都是EGFR基因的T790M突变，且都用过第一代靶向药后病情进展。

研究的治疗逻辑和用药方式

如上图所示，患者先用每天80毫克的三代靶向药奥希替尼，第二个治疗周期是第一代靶向药吉非替尼，然后不断交换轮替，每一个治疗周期是8周时间。其中2个患者在奥希替尼诱导期间就出现了病情进展，没有参与后面的交替治疗。没有进展的患者就是这样一直交替用药。直到病情进展。

靶向药交替使用的总体数据

上面的图示显示了这个临床研究的数据，在随访了37个月之后，47名患者有41名都出现了病情进展，有6名患者在37个月病情还没进展。但是这个研究的1年病情无进展的比例是38%，低于预先设定的目标56%。另外中位无进展生存期是9.4个月，中位总生存期OS是26个月。总体的治疗应答率是45%，有36%的患者属于病情稳定，整体的疾病控制率在81%，中位缓解持续时间是9个月。由于1年的病情无进展的比例为38%，所以研究者认为没有达到预先指定的主要终点。不过连续循环肿瘤DNA检测发现，EGFR的T790M是逐渐减少和被清除的。

二、讨论和启发

其实这个研究最初是给人一个假想：那就是EGFR基因阳性突变的患者，在未经过任何靶向药治疗期间就这么交替使用吉非替尼和奥希替尼。这样可以逐渐清除可能出现的T790M，但是研究中的这个试验是将第一代靶向药耐药后的患者，这么交替使用两种靶向药，他期待的是一年病情无进展的比例是超过50%，不过仅有38%，但其实应该是很好了。而且有患者属于交替治疗长期获益的人，3年病情没有进展，这正是大家苦苦追求的奇迹。

73%的患者会在交替治疗中发现EGFR的T790M丢失了，而且在交替治疗里没有发现C797S的出现，这说明交替治疗其实还是压制了T790M的耐药，而且避免了对第三代靶向药奥希替尼耐药的C797S。当然这里忽略了一个事情就是患者血液的ctDNA 检测丰度如何，是不是那些丰度比较高的患者靶向药的使用调整下，这样会获得更好的治疗效果？比如T790M丰度高就多用一段时间奥希替尼？

这是仅有40多人的临床试验能刊登国际学术期刊，这说明医学界对靶向药的耐药和进化的研究兴趣浓厚，也给大家一些启发。尽管研究者期望的数据没有达到，但是患者在感觉耐药时，可以考虑进行血液基因检测，使用吉非替尼和奥希替尼的交替治疗的思路。

参考文献：

Lavinia Tan, et al., A Phase II trial of alternating osimertinib and gefitinib therapy in advanced EGFR-T790M positive non-small cell lung cancer: OSCILLATE, Nature Communications | (2024)15:1823.

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