流感（即流行性感冒）是一种由流感病毒引起的、具有高度传染性的急性呼吸道疾病，每年呈季节性流行且多为自限性，不过部分高危人群（如老年人）可发生重症流感，甚至导致死亡。与此同时，流感病毒常常发生变异，可反复感染。开发新的疫苗和有效药物是对抗不断出现的变异流感病毒的当务之急。

到目前为止，有3种类型的抗病毒药物，包括M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。其中，前两类药物均普遍存在耐药性问题，靶向流感RNA依赖性RNA聚合酶亚基的抗病毒药物目前被认为是对抗流感病毒“最有希望”的药物，这类药物由3个亚基组成：聚合酶酸性蛋白、聚合酶碱性蛋白-1（PB1）和聚合酶碱性蛋白-2（PB2）。目前，临床上还没有针对PB2亚基的抗流感药物。

Onradivir是一种新型抗甲型流感病毒抑制剂，靶向流感病毒RNA聚合酶PB2亚基。临床前研究分析表明，该疗法可抑制甲型流感H1N1和H3N2的复制，提高感染动物的存活率。发表于The Lancet Infectious Diseases的一项研究分析显示，无并发症甲型流感感染患者在症状出现48小时内接受onradivir治疗，其从流感相关症状中恢复得速度比那些接受安慰剂治疗的患者更快，尤其是那些接受onradivir 600 mg每日一次治疗的患者。此外，无论使用何种剂量方案，onradivir均有较强的解热作用。论文指出，onradivir是目前“唯一”针对PB2亚基的药物，并在2期临床试验中取得了预期的结果。广州医科大学附属第一医院、中国工程院钟南山院士为该研究的通讯作者。

截图来源：The Lancet Infectious Diseases

这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期试验于2019年12月7日~2020年5月18日在中国20个临床中心进行，纳入年龄为18岁~65岁、首次临床就诊时通过快速抗原检测筛查出流感样疾病、有发烧（腋温≥38.0°C）、并且在症状出现48小时内至少存在一种中度全身和呼吸系统症状的患者，并将172例患者按1:1:1:1比例随机分配至以下4个口服治疗组：onradivir 200 mg每日两次组、onradivir 400 mg每日两次组、onradivir 600 mg每日一次组和匹配安慰剂组。患者中位年龄为22岁。所有4组患者在症状出现后48小时内开始5天口服疗程。

主要结局是评估onradivir对比安慰剂治疗的疗效，定义为从治疗开始到流感症状缓解（症状缓解定义为所有7种流感症状[即咳嗽、喉咙痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节疼痛、疲劳]的严重程度消退至0或1级并持续至少21.5小时）的时间。关键的次要结局包括：7种流感症状的总分相对于基线的变化；退烧的时间；病毒阴性检测时间；从基线至第6天的平均病毒载量（以曲线下面积[AUC]测量）；以及感染性病毒载量相对于基线的变化。研究者以4分顺序量表（0定义为无症状，1定义为轻度症状，2定义为中度症状，3定义为严重症状）评估了患者自评的7种流感症状的严重程度，以及所有患者治疗中出现的不良事件。

Onradivir组和安慰剂组之间没有观察到人口统计学或临床特征的差异。主要结果分析显示，与匹配安慰剂组（62.87小时[IQR 36.40~113.25]）相比，所有3个onradivir剂量组缓解流感症状的中位时间均有所缩短（200 mg每日两次组46.92小时[IQR 24.00~81.38]，400 mg每日两次组54.87小时[IQR 23.67~110.62]，600 mg每日一次组40.05小时[IQR 17.70~65.82]），其中，onradivir 600 mg每日一次组与安慰剂组相比的中位差异最为显著，具有统计学意义（-22.82小时；HR 1.78[95% CI 1.14~2.77]；P=0.0330）。

对亚组缓解流感症状的中位时间的进一步分析显示，onradivir 600 mg每日一次组与安慰剂组之间存在显著差异：时间超过24小时（40.22小时[95% CI 19.62~64.75] vs. 64.30小时[95% CI 43.57~93.67]；P=0.0230）。

在次要结局分析中，

• 在onradivir首次给药后24小时，onradivir 3个剂量组的7种流感症状的总分比匹配安慰剂组下降得更快；值得注意的是，onradivir 600 mg每日一次组下降幅度和速度最为显著。

• 与匹配安慰剂组相比，onradivir 3个剂量组的退烧时间（腋温＜37℃）均显著缩短。

• 与匹配安慰剂组相比，onradivir 600 mg每日一次组显著缓解了肌肉或关节疼痛（HR 1.88[95% CI 1.05~3.36]；P=0.034）；患者恢复日常活动的时间更短（144.79小时 vs. 169.98小时；P=0.3374）。

• 与匹配安慰剂组相比，onradivir 3个剂量组患者的病毒检测时间明显缩短。病毒RNA阴性检测的中位时间在onradivir 200 mg每日两次组为41.95小时（95% CI 23.08~64.00；P=0.0037），在onradivir 400 mg每日两次组为62.26小时（95% CI 23.80~69.78；P=0.0048），在onradivir 600 mg/d组为41.77小时（95% CI 23.00~70.25；P=0.0066），在匹配安慰剂组为71.85小时（95% CI 61.42~100.08）。

• Onradivir 3个剂量组从基线到第6天通过逆转录定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）测量的平均病毒载量AUC显著低于安慰剂组（P=0.0226）。

• 此外，与匹配安慰剂组相比，onradivir 3个剂量组的病毒载量下降速度也明显更快。

安全性方面，最常报告的治疗相关不良事件是腹泻（171例患者中的71例[42%]），onradivir 3个剂量组患者的比例为33%~65%，而安慰剂组为10%；没有观察到严重的不良事件。

总的来说，在无并发症的甲型流感感染的成年患者中，onradivir显示出与安慰剂相当的安全性，并且在改善流感症状和降低病毒载量方面比安慰剂具有更高的有效性，尤其是onradivir 600 mg每日一次的治疗方案。

参考资料

[1] Yang Z, et al., (2024). Safety and efficacy of onradivir in adults with acute uncomplicated influenza A infection: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis, doi:10.1016/S1473-3099(23)00743-0

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