硼替佐米+美法仑预处理

在新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者中，有效的现代诱导方案可获得深度缓解，导致自体造血干细胞移植(AHCT)的作用和时机面临质疑，但研究表明，早期移植仍可给所有患者带来较长的无进展生存期(PFS)，并给高危患者带来了较长的总生存期(OS)。此外学者也在探索改善AHCT疗效和降低复发率，包括预处理的强度。

根据既往报道，硼替佐米联合美法仑（Vel-Mel）作为AHCT预处理方案安全有效，但最近IFM组报告了一项比较Vel-mel (Vel 1.0 mg/m²在第-6、-3、+1和+4日IV, Mel200在第-2日)对比单独Mel200的3期随机研究，认为Vel-Mel方案在疗效终点、PFS或OS方面无优势。

鉴于缺乏真实世界中Vel-Mel预处理在一线应用的数据报道，EBMT慢性恶性肿瘤工作组(CMWP)牵头一项基于登记组的回顾性分析，旨在比较接受Vel-Mel和Mel200移植的NDMM患者的结局。近日发表于《Bone Marrow Transplantation》。

研究结果

患者

该研究纳入同时有Mel200和Vel-Mel预处理的58家EBMT中心的4388例患者，其中292例(6.7%)接受Vel-Mel200，4,096例(93.3%)接受Mel200。移植前特征见表1，两组患者中接受以硼替佐米为基础的诱导方案的比例相似(Mel200组85%和Vel-Mel组87.3%)。AHCT-1时，Vel-Mel患者更年轻(中位年龄56.8岁 vs 59岁，p<0.001)和更fit (Karnofsky评分≥90分：78.9% vs 67.2%，p<0.001)，IgG亚型较少(66.7% vs 72.7%，p<0.001)。Vel-Mel组患者诱导治疗后的缓解率更高(CR：40.6% vs 20.3%，VGPR：22.9% vs 39.6%，p<0.001)。1589例患者有FISH细胞遗传学结果，高危细胞遗传学的发生率相似(Vel-Mel组为22.3%，Mel200组为19.6%，p=0.6)；Vel-Mel和组Mel200组del(17p)（5.3% vs 6.6%，p=0.8）和t(4;14) (14.9% vs 9.6%，p=0.14)的比例相似，但t(14;16)在Vel-Mel组中更常见(5.3% vs. 1.1%， p=0.004)。

影响移植结局的因素

基于预处理方案的患者临床结局见表1。Vel-Mel组的AHCT后第100天缓解率(CR/VGPR)优于Mel200组(70.2% vs 57.7%，p<0.001)。对于在+100日前死亡的患者，因感染、器官损伤/衰竭和毒性而死亡的比例相似：Vel-Mel组为4/5，Mel200组为32/44。所有患者的中位随访时间为36.8个月，Mel200组35.9个月，Vel-Mel组50.2个月。

Vel-Mel和Mel200组AHCT后3年的PFS率相似(分别为46%和49%，p=0.06)，但Mel200组的3年OS显著优于Vel-Mel组（85% vs 76%，p<0.001)（图1）。

如表2所示(AHCT-1后OS和PFS的单因素分析)，较低的ISS评分和无高危细胞遗传学异常与较高的3年PFS相关：ISS I/II/III (55%/48%/39%，p<0.001)、细胞遗传学(标准vs高危，50% vs 39%，p<0.001)。同样，AHCT时较好的Karnofsky评分和AHCT-1时较好的缓解与OS显著改善相关。

表3为多因素分析的结果，发现Vel-Mel预处理是1年内PFS (HR=1.69，p<0.001)和OS (HR=1.46，p=0.002) 的不利因素；但AHCT后1年不再观察到对PFS的影响。此外，ISS III期 (相对于ISS I期HR=1.56，p<0.001)、高危细胞遗传学(HR=1.43，p<0.001)和诱导后缓解较差(≤PR，HR=1.43，p<0.001)也对PFS产生不利影响；ISS III期（相对于I期）、高危细胞遗传学对OS有不利影响(HR=2.26，p<0.001和HR=1.78，p<0.001)，此外年龄是OS的额外预后因素：每增加10岁的HR=1.11（p=0.037）。

如表2所示，预处理开始前达到CR/VGPR的患者3年PFS率优于≤PR的患者(分别为54%和43%，p<0.001)，也有较高的3年OS(分别为86%和82%，p=0.002)。

图2为缓解深度对PFS和OS的影响。对于Mel200组，达CR患者的3年PFS明显优于VGPR和≤PR患者，分别为59%、53%和42%（p<0.001)。而在接受Vel-Mel治疗的患者中，CR、VGPR和≤PR患者的预后相似(分别为44%、41%和51%，p=0.5)，可能与样本量有关。

与Mel200组相比，Vel-Mel组患者移植后获得CR/VGPR的比例更高，且这种效应在移植前CR/VGPR患者和<CR/VGPR患者中均可观察到。AHCT-1后3年累积CR/VGPR率(不考虑移植前疾病状态)，Mel200组和Vel-Mel组分别为48%和62%（p<0.001）。Mel200组和Vel-Mel组患者的中位至CR/VGPR时间分别为4.7个月和3.9个月，差异无统计学意义(p>0.05)。若达到CR/VGPR，则Vel-Mel和Mel200组的PFS和OS相当。

对于AHCT后达CR/VGPR的患者，Mel200组的3年PFS有优于Vel-Mel组的趋势（48% vs 42%，P=0.07；图3)，但3年OS无显著差异(86% vs 81%；P=0.17)。

总结

这项基于登记组的大型回顾性EBMT研究纳入58家EBMT中心接受Vel-Mel (n=292)或Mel200（n=4096）预处理的NDMM患者。在AHCT前，与Mel200患者相比，Vel-Mel患者具有相似的ISS评分和细胞遗传学风险特征；接受以硼替佐米为基础的诱导治疗的比例相似(分别为85%和87.3%)，但Vel-Mel组较年轻、体能状态较好。Vel-Mel组患者诱导治疗后CR率更高(40.6% vs 20.3%，p<0.001)，包括AHCT第100天也是如此(CR/VGPR：70.2% vs 57.2%，p<0.001)。两组的3年PFS (49% vs 46%，p=0.06)或AHCT后早期死亡率无差异。在多因素分析中，Vel-Mel与较差的PFS (HR=1.69，p<0.001)和OS (HR=1.46，p=0.002) 相关，PFS的其他负面因素包括晚期ISS (HR=1.56，p<0.001)、高危细胞遗传学(HR=1.43，p<0.001)和诱导后缓解不佳(≤PR)(HR=1.43，p<0.001)。

总体而言，尽管AHCT前后的缓解较好，但Vel-Mel预处理并未改善PFS或OS。该数据支持前瞻性IFM研究的结果，没有证据支持常规使用Vel-Mel预处理。

根据这一真实世界的登记组数据，Vel-Mel强化预处理似乎更适合更年轻、更fit的患者，高危患者也可能是这一选择的关键因素。然而，基线人群特征的差异可能消除强化预处理对PFS或OS的可能影响。此外，由于缺乏足够规模的前瞻性随机研究，包括足够数量的高危MM患者，因此尚无法排除新药强化预处理的潜在获益。

参考文献

Beksac M,et al.In the era of Bortezomib-based Induction, intensification of Melphalan-based conditioning with Bortezomib does not improve Survival Outcomes in newly diagnosed Multiple Myeloma: a study from the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT.Bone Marrow Transplant . 2024 Jan 31. doi: 10.1038/s41409-023-02160-8.

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