尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）是一组罕见的脂质代谢异常的溶酶体贮积症，为常染色体隐性遗传。过量脂类累积于患者的肝脏、肾脏、脾脏、骨髓甚至脑部等器官，患者可出现相应轻重不同的症状。根据引起疾病的遗传机制和症状严重程度不同，NPD在临床上主要分为4种类型：A型、 B型、C1型和C2型，其中C1型和C2型在临床症状和特征上非常类似，引起疾病的致病基因却不同，分别为NPC1和 NPC2基因。

目前，尚无针对C型尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease type C，NPC）的酶替代药物上市，治疗方法包括骨髓移植、骨髓和肝脏联合移植、降低胆固醇的治疗方法，在小鼠身上的实验发现均无明显疗效。肝脏移植可改善肝功能，但对减轻神经系统症状尚无明确效果。

N-乙酰-L-亮氨酸（N-acetyl-l-leucine，NALL）是一种可能改善溶酶体和代谢功能障碍的药物，既往已经报道了关于NALL用于儿童和成人NPC患者治疗的初步研究概况，目前最新研究结果已经发表在《新英格兰杂志》。

研究团队评估了NALL治疗NPC的安全性和有效性，在此项双盲、安慰剂对照、交叉试验中，以1:1的比例随机分配4岁或以上经基因确诊为NPC患者接受NALL治疗12周，然后接受安慰剂治疗12周。或接受安慰剂12周，然后接受NALL治疗12周。NALL或匹配的安慰剂每天口服2-3次，4至12岁的患者接受基于体重的剂量（每天2至4g），13岁或以上的患者接受每次4 g的剂量。

研究主要终点是共济失调评估和评级量表总分（SARA；范围为0至40，分数越低表明神经系统状态越好）。次要终点包括临床总体改善印象、脊髓小脑共济失调功能指数和修改后的残疾评定量表。NALL与安慰剂的比较包括每组两个12周期的交叉数据。

研究共纳入60名患者（5至67岁）入组，患者平均基线SARA总分在接受第一剂NALL（60名患者）之前为15.88，在接受第一剂安慰剂（59名患者；1名患者从未接受过安慰剂）之前为15.68。接受NALL治疗12周后SARA总分相对于基线的平均变化为-1.97±2.43分，接受安慰剂12周后为-0.60±2.39分（最小二乘平均差，-1.28分；95％置信区间，-1.91至-0.65；P<0.001）。不良事件的发生率显示NALL和安慰剂相似，没有发生与治疗相关的严重不良事件。

研究提示，在NPC患者中，12周的NALL治疗对比安慰剂治疗改善了患者神经系统状态，仍需要更长的时间来确定药物对NPC患者的长期影响。

 

参考文献：

Bremova-Ertl T, Ramaswami U, Brands M, Foltan T, Gautschi M, Gissen P, Gowing F, Hahn A, Jones S, Kay R, Kolnikova M, Arash-Kaps L, Marquardt T, Mengel E, Park JH, Reichmannová S, Schneider SA, Sivananthan S, Walterfang M, Wibawa P, Strupp M, Martakis K. Trial of N-Acetyl-l-Leucine in Niemann-Pick Disease Type C. N Engl J Med. 2024 Feb 1;390(5):421-431. doi: 10.1056/NEJMoa2310151. PMID: 38294974.

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