目前，蛋白酶前体转化酶亚族成员9（PCSK9）是一种关键的蛋白质，它在胆固醇代谢中发挥着重要作用，其可降低低密度脂蛋白胆固醇并改善心血管预后。研究表明，通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，可以阻止PCSK9介导的LDLR降解，从而使LDLR再循环到肝细胞表面。

2024年2月1日，发表在Lancet Diabetes Endocrinol杂志的一项2 期研究，旨在评估口服 PCSK9 抑制剂 NNC0385-0434 在降低低密度脂蛋白胆固醇水平的疗效和安全性。NNC0385-0434是一种多肽，与LDLR具有类似的结构，因此可以结合PCSK9，抑制PCSK9与LDLR的结合。

在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，研究人员纳入了来自7 个国家（比利时、德国、希腊、日本、荷兰、波兰和美国）的 42 个医学研究机构的已确诊动脉粥样硬化（年龄≥40 岁）或动脉粥样硬化高危人群（年龄大于 50 岁），其低密度脂蛋白胆固醇浓度至少为 1.8 mmol/L，并且正在接受最大耐受量他汀类药物和稳定的降脂治疗。

该研究将参与者（3:1）随机分配到 NNC0385-0434（15 毫克、40 毫克或 100 毫克）、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基] 辛酸钠（500 毫克）、安慰剂或开放标签的依洛尤单抗（140 毫克）中，每天一次，与口服吸收促进剂共同配制，每两周皮下注射一次。每个剂量水平都进行了盲法。主要研究终点为第12周时通过β-脂蛋白定量测量的低密度脂蛋白胆固醇与基线相比的百分比变化。所有随机分配的参与者都接受了至少一个剂量的治疗，并被纳入安全性和有效性分析。

结果显示，2021年8月16日至2022年1月28日期间，将267名患者随机分配到三个NNC0385-0434剂量组群之一（每个组群53人）、匹配安慰剂（54人）或开放标签依洛尤单抗（54人）。研究对象包括 82 名女性（31%）和 185 名男性（69%）；平均年龄为 64.3 岁。基线平均低密度脂蛋白胆固醇浓度为 2.7 mmol/L。

与安慰剂组相比，使用NNC0385-0434治疗后，从基线到第12周，15毫克组的低密度脂蛋白胆固醇降低了32.0%，40毫克组降低了44.9%，100毫克组降低了61.8%（各组P<0-0001）。接受依洛尤单抗治疗的患者与接受 NNC0385-0434 100 毫克治疗的患者的低密度脂蛋白胆固醇降幅相似。

NNC0385-0434 100 毫克与依洛尤单抗140 毫克的治疗差异估计为 3.4%。最常报告的不良事件是 COVID-19，267 例患者中有 31 例（12%）受到影响，各治疗组的不良事件数量相似。研究机构报告最常见的治疗相关不良事件是胃肠功能紊乱。没有发生死亡或与治疗相关的严重不良事件。

总之，这项研究显示，口服 PCSK9 抑制剂 NNC0835-0434 具有出色的 12 周降低低密度脂蛋白胆固醇疗效和良好的患者耐受性，不良事件发生率低，耐受性可接受。

原始出处

Koren MJ, Descamps O, Hata Y, Hengeveld EM, Hovingh GK, Ikonomidis I, Radu Juul Jensen MD, Langbakke IH, Martens FMAC, Søndergaard AL, Witkowski A, Koenig W. PCSK9 inhibition with orally administered NNC0385-0434 in hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Feb 1:S2213-8587(23)00325-X. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00325-X. Epub ahead of print. PMID: 38310920.

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