髓系恶性肿瘤是造血干细胞 (HSC) 异常增殖导致的血液肿瘤，包括急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）。大量发病机制的研究已经揭示了诸多信号通路、转录调控、DNA损伤修复和mRNA可变剪接等因素，以及常见的生物学标志物，包括剪接因子、表观遗传修饰因子、转录因子、信号通路和肿瘤抑制因子中的基因突变。这些机制与 MDS 和 MPN 进展为 AML 相关。髓系血液恶性肿瘤具有明显的可遗传性。尽管对血液恶性肿瘤发生的体细胞驱动突变（Somatic Driver Mutation）的发现和相关致病机理已经有了较完整的研究，我们对可遗传的胚系突变（Germline Mutation）在血液肿瘤发生中的作用理解仍非常有限。

近日，美国哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院教授 Vijay Sankaran 团队 （第一作者 赵佳伟 博士现就职于中国科学院深圳先进技术研究院医药所癌症免疫研究中心）于 Cell 发表题为 Inherited blood cancer predisposition through altered transcription elongation 的研究论文，该研究通过群体遗传学方法发现了一个全新的髓系恶性血液肿瘤致病因子CTR9，该基因的功能缺失突变大大增加了血液肿瘤易感性，并揭示了转录延伸在其中的重要调控机制。

研究重点：

• CTR9的功能缺失突变倾向于引起髓系恶性肿瘤

• 部分而非完全的CTR9缺失引起造血干细胞（HSCs）增殖

• 部分CTR9缺失通过转录延伸的上调引起HSCs增殖

• CTR9突变导致PAF1释放出游离的PAF1-CDC73蛋白聚体，其与超级延伸复合体（SEC，super-elongation complex）相互作用并激活SEC，进而促进造血干细胞自我更新相关基因表达

遗传变异在血液肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，但是目前对其机制的理解不够透彻。常见变异关联分析（Common variant association studies，CVAS）为研究提供了宝贵的思路，特别是对于骨髓增生性肿瘤（MPNs），但它们只识别了一小部分遗传风险 （odds ratios <1.5）。研究团队提出假设，通过罕见变异关联分析（Rare variant association， RVAS）可以鉴定出额外的遗传风险基因。作者运用英国生物样本数据库（UK Biobank）(N_myeloid = 2,211 [N_MPN = 1,608, N_AML = 476, N_MDS = 430], N_controls = 465,273) ，并从中找到与家族关联性很高的可遗传风险因子，例如DNMT3A，IDH2，JAK2, TET2, ASXL1等，其中还发现了一个此前尚未被报道的、可以显著提升髓系白血病发病率的基因CTR9 （odds ratio= 9.6）。

图1. 英国生物银行的罕见变异关联分析结果显示CTR9是显著基因之一

CTR9是PAF1蛋白质复合体 (polymerase-associated factor-1 complex) 的重要支架蛋白，在结构上具有粘合PAF1蛋白质复合体其余亚基CDC73，RTF1，LEO1，WDR61的重要作用，而PAF1复合体通常被认为在RNA聚合酶进行转录延展时具有重大作用，其主要功能是维持mRNA转录起始后，RNA聚合酶在启动子近端区域延伸暂停，促进RNA的转录延伸以及调节增强子的活性。

在后续的研究中，研究团队发现当且仅当CTR9部分缺失时，人长期和短期造血干细胞具有显著性的扩增，且扩增的造血干细胞是具备干细胞功能的。

图2. 部分而非完全的CTR9缺失引起造血干细胞增殖

从机制上，当CTR9部分缺失扰乱了它与其他PAF1复合体亚基以及与RNA聚合酶II的相互作用，一部分PAF1复合体亚基将完全解离成为游离的蛋白质，在这部分游离的蛋白质中，CDC73和PAF1可以通过MLLT3加入另一个蛋白质复合体，超级延展复合体（Super Elongation Complex, SEC）。加入了CDC73和PAF1的SEC可以特异性地提升与造血干细胞自我更新相关的转录因子即其他相关蛋白质的mRNA延展效率，从而提高造血干细胞的扩增。值得注意的是，相比其他较为常见的遗传因素，该基因突变体的白血病易感性增加了10倍。

图3. PAF1复合体亚基的移位增强SEC的活性，进而促进造血干细胞自我更新相关基因表达

综上所述，该研究通过对群体遗传学的大队列数据进行罕见变异关联分析，首次发现CTR9的功能缺失突变促使髓系恶性血液肿瘤的形成，并揭示出其中的分子机制，为髓系恶性血液肿瘤发生的机理，以及以PAF1复合体亚基与SEC结合的蛋白为靶点的药物研发提供了新思路。

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