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环孢霉素A(Cyclosporine A,CsA)是Jean F.Borel于1972年从真菌中提取出来的环状多肽化合物,能抑制钙调素-钙神经蛋白信号通路。环孢素A(Cyclosporin A,CsA)自20世纪70年代应用于临床以来,作为免疫抑制剂发挥了极其重要的作用;是目前公认的肝肾等器官移植后抑制免疫排斥反应最为有效的药物之一。CsA能通过竞争性地与细胞浆内的环孢亲和素(Cyclophilin)结合蛋白结合,从而显示T淋巴细胞的抑制效应。此外作为免疫抑制剂对某些自身免疫性疾病的治疗也已取得肯定的疗效。
1983年,CsA作为一种免疫抑制药物投入大规模临床应用中,开创了“器官移植的时代”。在使用过程中,有研究者发现,肾移植术后服用CsA的妇女大多能顺利产下健康胎儿,后代发育也没有受到明显的影响。
在一次文献阅读周会上,复旦大学附属妇产科医院的生殖免疫团队也观察到了这一有意思的发现。
1、莫非环孢素A真的有保胎功能?
带着这个疑问,他们开始了对这个药物的探索。
“从基础做到临床,我们做了近20年。”杜美蓉教授在采访中感慨地说到。经过长期的探索发现,环孢素A对妊娠有良性的调节作用。低浓度的CsA能够明显抑制滋养细胞凋亡,并促进其增殖、迁移与侵袭。
例如,动物试验发现,在着床期给予低剂量CsA治疗后,可抑制母系淋巴细胞对父系抗原的反应性,诱导利于妊娠维持的Th2型免疫偏离及CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg)产生,从而降低妊娠失败模型孕鼠的胚胎吸收率,改善其妊娠预后[1]。
因此,环孢素A不仅仅是免疫抑制剂,还可能作为保胎药治疗原因不明的复发性流产。
在近期举办的全国生殖免疫学大会上,杜美蓉教授汇报了研究团队的临床实践成果:“10年间,我们收集了2000多例应用环孢素A治疗复发性流产的病例,保胎成功率85%以上,至今尚未发现严重母胎并发症。”
那么,环孢素A在流产领域的具体应用指征究竟是什么?杜教授认为“对不明原因的反复自然流产和反复着床失败,在对明确因素进行治疗之后,并在排除恶性肿瘤和严重感染的情况下,可以考虑短疗程(不超过1个月)、低剂量应用环孢素A。”
这其中强调的是:排除禁忌证、短疗程、低剂量。这样不仅能保证药物安全性,而且经济低廉。
更令人感兴趣的是,有研究发现:对试管婴儿反复着床失败的患者,环孢素A也有促进怀孕的作用。这意味着,这一粒小小的“移植药”,不仅有望拯救无数复发流产的妇女,而且可能化身为辅助生育领域的神奇药丸,造福千万不孕家庭。
2、环孢素A在妇产科生殖领域的拓展应用
复发性流产的原因有七种:染色体因素、内分泌因素、免疫因素、解剖因素、感染、环境及药物因素、原因不明。其中免疫因素是最主要的因素!
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