导读：肝脏驻留NK（liver-resident NK, LrNK）细胞是一群在肝脏局部发育和居留的独特的NK细胞，在抗病毒和抗肿瘤免疫调控中发挥重要作用。然而，目前对于LrNK细胞在肝脏内发育成熟的调控机制尚不明确。本研究首次证实“肠—肝轴”通过影响肝脏细胞互作网络、调控LrNK成熟和功能的重要作用，为阐明生命早期肠道菌群在组织驻留免疫细胞发育中的重要性提供了新的实验依据。

近日，山东大学基础医学院马春红教授团队在国际学术期刊Nature communications发表了题为“Early life gut microbiota sustains liver-resident natural killer cells maturation via the butyrate-IL-18 axis”的研究成果。该研究结果共同揭示了肠道-肝脏轴的调节网络，强调了生命早期菌群在组织免疫细胞发育中的重要性。

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37419-7

研究背景

肝脏驻留NK（liver-resident NK, LrNK）细胞在抗病毒和抗肿瘤免疫调控中发挥重要作用。然而，目前对于LrNK细胞在肝脏内发育成熟的调控机制尚不明确。肝脏和肠道通过门静脉和胆道系统紧密关联，即为“肝—肠”轴，参与维持肝脏区域免疫和功能稳态。生命早期，即围产期、新生儿期和婴幼儿期，是机体肠道菌群发育、定殖的关键时期，决定了成年期肠道菌群组成的多样性和功能的完整性。同时，生命早期也是肠道菌群与宿主免疫相互作用的关键时期。

马春红教授团队研究结果共同揭示了肠道-肝脏轴的调节网络，强调了生命早期菌群在组织免疫细胞发育中的重要性。

研究过程

为了确定肠道微生物群对肝脏NK细胞发育的影响，研究人员使用了母体抗生素治疗小鼠模型。接下来，研究人员研究了早期抗生素治疗是否影响LrNK和cNK细胞的功能。

此外，为了进一步了解孕期或哺乳期抗生素暴露对LrNK功能成熟的影响，他们引入了子宫-抗体或哺乳-抗体小鼠模型。

早期肠道菌群维持LrNK细胞的成熟和功能

为知道持续的肠道失调是否有助于早期接触抗生素的小鼠的LrNK细胞成熟受损，他们使用16 用8周龄对照鼠或早期抗体小鼠的粪便进行S rRNA测序。研究人员还评估了微生物源代谢物在早期Abx小鼠LrNK成熟障碍中的作用。

为测试肝细胞和肝单核细胞等多种细胞成分在丁酸微生物群轴调节的LrNK细胞功能成熟中的潜在作用，他们纯化了LrNK细胞，并分别与肝细胞或LMNCs共培养，有/无丁酸存在。

为深入了解丁酸微生物群对LrNK细胞功能成熟的间接作用机制，他们检测了一组细胞因子/趋化因子在对照或早期Abx小鼠肝组织中的表达。他们还通过饮食补充丁酸盐产生菌来证明是否可以恢复早期抗体处理小鼠的LrNK细胞状态。

研究意义

本研究发现了生命早期抗生素暴露可以抑制成年期小鼠LrNK细胞的成熟、分泌细胞因子的能力以及抗肿瘤功能，揭示了生命早期抗生素暴露导致成年期肠道菌群的组成异常、多样性降低，进而下调肠道和肝脏中菌群代谢产物丁酸的水平，后者作用于肝细胞和Kupffer细胞、调控肝脏微环境内IL-18的水平，最终阻碍了LrNK细胞的成熟和功能，而补充产丁酸菌可以恢复因生命早期抗生素暴露导致的LrNK细胞成熟和功能障碍。该研究首次证实“肠—肝轴”通过影响肝脏细胞互作网络、调控LrNK成熟和功能的重要作用，为阐明生命早期肠道菌群在组织驻留免疫细胞发育中的重要性提供了新的实验依据。

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37419-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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