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Lurbinectedin于2018年获得了FDA孤儿药认定,用于二线治疗小细胞肺癌。Lubrinectedin的作用机理是:是RNA聚合酶II的抑制剂,与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡, 最终减少细胞增殖。此次Lubrinectedin联合avelumab观察对转移性尿路上皮癌的维持治疗中的作用。
研究人员正在评估将 avelumab (Bavencio) 和 lurbinectedin (Zepzelca) 联合用于转移性尿路上皮癌患者的维持治疗,这些患者在单臂 2 期试验中接受一线铂类化疗后达到反应或疾病稳定 (NCT05574504) ),根据 2023 年泌尿生殖系统癌症研讨会(GCS)上的海报展示。
该试验的主要终点是无进展生存期(PFS)。 次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准的客观反应率 (ORR)、反应持续时间 (DOR)、总生存期 (OS)、安全性和耐受性。 探索性终点包括肿瘤 PD-L1 表达与 PFS 的关联、肿瘤基因组学和转录组学与 PFS 的关联,以及循环肿瘤 DNA 和免疫反应与 PFS 的关联。
“目前转移性尿路上皮癌患者的一线治疗标准是铂类化疗,然后对疾病有反应或病情稳定的患者进行 avelumab 维持治疗,”主要研究作者,医学博士 Guru P. Sonpavde 说。 “我们想在这个维护一线空间中将 lurbinectedin 与 avelumab 结合起来。”
Sonpavde 是佛罗里达州奥兰多 AdventHealth 癌症研究所泌尿生殖 (GU) 肿瘤学的医学主任、临床研究部助理主任和 Christopher K. Glanz 膀胱癌研究主席。
2020 年 6 月,FDA 批准 lurbinectedin 用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的成年小细胞肺癌 (SCLC) 患者。2 该抑制剂可诱导免疫原性细胞死亡,并可能与 PD-1/ PD-L1 抑制。
先前报告的 1/2 期 LUPER 试验 (NCT04358237) 的数据显示,lurbinectedin 加 pembrolizumab (Keytruda) 的组合在 13 名接受铂类化疗后复发的 SCLC 患者中获得了 30.8% 的总缓解率 (ORR)。
“有数据表明 lurbinectedin 可以与免疫检查点抑制剂联合使用,”Sonpavde 指出。
在针对尿路上皮癌患者的 2 期试验中,研究人员正在检验以下假设:avelumab 和 lurbinectedin 可用作一线铂类化疗后有反应或疾病稳定的患者的转换维持疗法。 1
该试验正在招募经组织学证实、无法切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,其 ECOG 体能状态为 0 至 2。一线化疗需要包括 4 至 6 个周期的铂类化疗,患者不得 根据 RECIST v1.1 标准患有进行性疾病。 患者必须在参加试验后的 4 至 10 周内完成一线化疗。 还需要足够的器官功能和提供福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织档案。
“纳入标准反映了 [第 3 期] JAVELIN Bladder 100 试验 [NCT02603432],如果患者在 4 至 6 个铂类化疗周期后疾病稳定或有反应,则接受 avelumab,”Sonpavde 解释说
所有入组患者将每 2 周接受 800 mg 静脉注射 (IV) avelumab,并接受术前用药,包括 H1 阻滞剂、H2 阻滞剂和泰诺,以及每 4 周 3.2 mg/m2 IV lurbinectedin。 lurbinectedin 的术前用药包括皮质类固醇和 8 mg 静脉注射地塞米松或等效药物,以及 5-羟色胺拮抗剂和 8 mg 静脉注射昂丹司琼或等效药物。
第 1 周期和所有后续周期将强制使用粒细胞集落刺激因子。 治疗将持续到疾病进展、不可接受的毒性或患者退出。 放射成像将每 8 周进行一次,持续 6 个月,然后每 12 周进行一次。
非随机、单阶段试验具有 6 个月的中位 PFS。 多达 36 名患者将被纳入试验,以说明无法评估的患者。
“以 PFS 为主要终点,我们的目标是改善单独使用 avelumab 的历史 PFS,该 PFS 约为 3.7 个月,在开关维护空间中是一个较短的 PFS。 PFS 的门槛并不高,因此我们试图通过这种组合来改进它,”Sonpavde 总结道。
参考资料:
- Sonpavde GP, Alemany CA, Mchayleh W, et al. Phase II trial of lurbinectedin combined with avelumab as maintenance therapy for metastatic urothelial carcinoma with stable or responding disease following platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 6): TPS590. 10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.TPS590
- PharmaMar announces the US FDA approval of lurbinectedin (Zepzelca) for the treatment of metastatic small cell lung cancer. News release. PharmaMar. June 15, 2020. Accessed March 17, 2023. https://www.prnewswire.com/de/pressemitteilungen/
- Calles A, Navarro A, Doger B, et al. A phase 1/2 trial of lurbinectedin (L) in combination with pembrolizumab (P) in relapsed small cell lung cancer (SCLC): The LUPER study. J Clin Oncol. 2022; 40 (suppl 16):8581. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8581
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