毛细胞白血病

嘌呤类似物 (PNA)，主要包括克拉屈滨（2CdA）或喷司他丁，是毛细胞白血病 (HCL) 的一线治疗选择，能够显著长期控制疾病。然而2CdA治疗的患者在前10年内有近半数患者复发，尽管在一线治疗后获得更深缓解的患者中可以观察到更长的无治疗间期。当 2CdA 未能控制疾病时，无治疗期就会变得短得多，半数部分缓解 (PR) 的患者需要在5年内进一步治疗。如果自上次给药后经过足够的时间（至少2年），则可能有重复 PNA 的空间；然而许多患者PNA再治疗，尤其是如果复发频繁、一个或多个疗程 PNA 后骨髓出现明显的细胞减少或白血病细胞高度浸润时。骨髓细胞减少和高疾病负荷实际上是 PNA 治疗期间严重和持久血细胞减少的预测因素。

因此多次复发的 HCL 需要化疗以外的药物。利妥昔单抗单药每周一次给药对既往接受过治疗的 HCL 患者有效，并证实其在外周血和骨髓中具有活性。因此利妥昔单抗似乎是 PNA 重复疗程后复发患者的可行治疗，尤其是PNA存在临床禁忌症时。

《Blood Advances》近日报告了单药利妥昔单抗治疗既往至少1个疗程 PNA 治疗失败的症状性复发 HCL 患者的意大利单中心经验。

研究结果

利妥昔单抗静脉给药，剂量为375 mg/m²，每周1次，共4周。根据 CD20 骨髓免疫组织化学整合的共识解决标准对缓解进行分类。

1999年至2019年间，33例患者接受了39个疗程的利妥昔单抗治疗，4例在病程中接受2次，1例接受3次；作为中位三线治疗给药。首次利妥昔单抗给药的中位年龄为60.9岁，自诊断的中位时间为65.1个月。利妥昔单抗治疗开始时，大多数患者为中性粒细胞减少或血小板减少（表1），中位骨髓细胞构成和疾病浸润分别为30%和80%。男性31例，女性2例。在大多数病例 (71.8%) 中，利妥昔单抗作为二线（12例患者）或三线或四线（分别为9例和7例患者）应用。2CdA 是利妥昔单抗给药前应用最广泛的药物：所有接受利妥昔单抗作为二线治疗的患者均接受 2CdA 作为一线方法，在三线和四线治疗患者中分别占89%和86%。

28.2%的患者获得完全缓解 (CR)，23.1%获得PR，20.5%获得轻微缓解 (MR)，ORR为71.8%；28.2%的患者未缓解。

在接受利妥昔单抗作为二线治疗的12例患者中，ORR为75.0%，CR为41.7%；所有患者均既往接受2CdA 作为 HCL 的一线治疗，其获得的CR、PR和 MR 率分别为8.3%、33.3%和16.7%。利妥昔单抗给药距 2CdA 的中位时间为5.98个月；更具体地说，4例患者（2例对 2CdA 无反应，1例PR）在初始 2CdA 后3个月内接受利妥昔单抗治疗，除1例患者外，所有患者均获得CR。唯一使用 2CdA 获得 CR 的患者在65.2个月后接受利妥昔单抗治疗，但无缓解。同样，1例 2CdA 后 PR 的患者在初始治疗后115.8个月接受利妥昔单抗治疗后未获得缓解。重要的是，该组中63.6%的患者在利妥昔单抗挽救治疗后不需要任何进一步的 HCL 治疗。

在接受利妥昔单抗作为三线或三线以上治疗的患者中，利妥昔单抗的 ORR 也仍然较高，但治疗线越高，CR率越低；利妥昔单抗治疗后需要进一步治疗的患者比例随着既往接受治疗线数的增加而增加。值得注意的是，既往多线治疗患者可获得显著较长的无治疗期：在二线接受利妥昔单抗治疗的患者中为109.0个月，在四线治疗的患者中为114.5个月，在六线治疗的患者中为193.7个月。

中位至下次治疗时间 (TTNT)为33个月，2年和15年时无治疗的患者比例分别为65%和32%。中位 PFS 为24个月（15年时为15%），而中位 OS 为154个月（15年时为43%）（图1）。14例患者死亡，主要死于疾病进展 (85.7%)；此外1例在病程早期行脾切除术的患者死于肺炎相关感染性休克，而1例死于继发性急性髓系白血病。

在接受利妥昔单抗一次以上治疗的5例患者中，所有患者均在第一个疗程后缓解，80.0%的病例获得CR，20.0%的病例获得PR。然而第2个或后续疗程后的 ORR 仅为50.0%，CR、PR和 MR 率分别为16.7%；这些患者首次利妥昔单抗治疗后的中位 TTNT 为38.5个月。除1例病例外，所有病例均在连续两线治疗中给予利妥昔单抗，因为在第一个疗程中获得了良好的缓解，并且在再次给药时缺乏有效的替代方案。接受利妥昔单抗治疗3次的患者接受利妥昔单抗作为5线、6线和8线治疗，初始PR，此后无缓解。

总结

该单中心报道是利妥昔单抗治疗复发或难治性 HCL 的最大经验，探索了其作为首次挽救治疗和后续挽救治疗的疗效，还集中于利妥昔单抗再治疗。在半数病例中，一线 2CdA 治疗后不足CR或无缓解的患者可通过后续利妥昔单抗治疗改善其状态。重要的是，2CdA 一线治疗结束后早期给药的影响最高，因为超过60%接受二线治疗的患者可在利妥昔单抗治疗后不需要进一步治疗。另一方面，尽管在首次给药时获得了高质量的缓解（80.0%为CR，20.0%为PR），但再次治疗相当不成功：6次再次治疗中，各有1例患者达到 CR 和PR，并且半数患者未缓解。

作者认为，利妥昔单抗在HCL一线治疗中应仅限于伴随2CdA或作为PNA无法维持MRD阴性时的早期挽救治疗。此外，伊布替尼、泽布替尼、vemurafenib和moxetumomab等新药改善了复发和难治性HCL的治疗，然而世界上许多地区复发难治性 HCL 的治疗仍依赖于更常规的药物，其中利妥昔单抗应发挥举足轻重的作用。

参考文献

Broccoli A,et al. Single-agent rituximab is an effective salvage therapy in pretreated hairy cell leukemia patients.Blood Adv . 2023 Sep 22;bloodadvances.2023010742. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010742.

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