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杜氏肌营养不良症(DMD)是一种发病率相对较高的单基因疾病,由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白基因(Dystrophin)突变,导致无法产生足够的抗肌萎缩蛋白,患者的肌肉组织逐渐被脂肪和纤维化组织取代,大约每5000名新生男婴中就有1人患病。
近年来,已有几款治疗DMD的反义寡核苷酸(ASO)药物获批上市,通过外显子跳跃达到治疗目的,但这些药物只能覆盖少数特定突变位点的DMD患者。
除了外显子跳跃的方法,基因替代是一个更好的选择,然而,Dystrophin基因非常巨大,有多达79个外显子,转录本长达14kb,远超病毒递送载体的装载极限,因此直接递送正确编码的Dystrophin基因的治疗方式行不通。为了解决这一难题,已经开发出了一种微型Dystrophin基因,它仍具有功能,而且足够小,能够使用AAV病毒载体进行递送。
近日,德州农工大学、佛罗里达大学和Solid Biosciences公司的研究人员在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为:Assessment of systemic AAV-microdystrophin gene therapy in the GRMD model of Duchenne muscular dystrophy 的研究论文。
该研究显示,AAV递送的微型Dystrophin基因,能够改善金毛寻回犬肌营养不良(GRMD)模型的症状,且未出现严重不良事件。这表明通过AAV系统给药Dystrophin蛋白可能是一种安全的,为DMD患者提供治疗益处的基因疗法。
对DMD的研究,通常是在DMD小鼠模型上进行的,但对大型动物例如金毛寻回犬肌营养不良(GRMD)模型的研究结果更容易转化到人类。
在这项研究中,研究团队使用腺相关病毒9型(AAV9)递送微型Dystrophin基因(μDys5),在金毛寻回犬肌营养不良(GRMD)模型进行了临床前研究。将12只GRMD犬随机分为四组——对照组、1×10E13vg/kg剂量组、1×10E14vg/kg剂量组、2×10E13vg/kg剂量组,每组3只。
在这些犬3个月大时通过静脉注射AAV9递送的微型Dystrophin基因(μDys5),并在给药后随访90天。所有犬均接受强的松(剂量为1mg/kg,一种DMD激素疗法),从第7天到第28天共持续5周。
值得一提的是,之前的基因治疗研究中,通常使用CMV启动子来启动目的基因的表达,但CMV启动子可能在非肌肉组织中启动更高水平的表达,并产生相关免疫反应。为了减少对微型Dystrophin蛋白的免疫反应,该研究提供了概念证明,表明使用肌肉特异性启动子,只在肌肉组织中启动微型Dystrophin蛋白的表达,结果显示,在没有免疫抑制的情况下,GRMD犬表现出持续8周的蛋白表达。
结果显示,治疗后的犬的组织中基因组拷贝数呈剂量依赖性增加,μDys5蛋白在肌肉组织和心脏中表达,犬的肢体和呼吸肌功能改善,组织病理病变减少。如预期那样,由于表达的是微型Dystrophin蛋白,表型和组织病理学病变并没有完全恢复正常。此外,不同剂量治疗组均耐受良好,未出现不良事件。
这些数据表明,系统给药AAV递送的微型Dystrophin蛋白是安全的,并可为DMD患者提供治疗益处。
目前,共有四项AAV递送微型Dystrophin蛋白的DMD临床试验正在进行,分别来自辉瑞、Sarepta、Genethon,以及该论文的参与者 Solid Biosciences 公司。
Solid于2017年开展了治疗DMD的临床试验SGT-001,旨在评估其在青少年和儿童杜氏肌营养不良(DMD)患者中的安全性、耐受性和有效性。但这项临床试验命途多舛,曾两次因安全性问题被FDA暂停。而另外三个公司的相关临床试验同样也曾出现严重安全性问题。
原始出处:
SHARLA M. BIRCH, et al. Assessment of systemic AAV-microdystrophin gene therapy in the GRMD model of Duchenne muscular dystrophy. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 4 Jan 2023, Vol 15, Issue 677.
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