尽管女性的tau负担明显高于男性，患阿尔茨海默病（AD）的风险也明显增加，但这种脆弱性的潜在机制尚未得到解释。科学家推断，这可能与女性比男性承受更大的tau负担有关。Tau聚集和清除受多种翻译后修饰控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化。值得注意的是，泛素化是通过泛素蛋白酶体系和自噬溶酶体途径控制tau清除的最终修饰。并且，人们对脑中通过去泛素化酶（DUBs）从tau中清除泛素的作用知之甚少。

2022年10月，美国凯斯西储大学医学院Jung-A.A.Woo和David E.Kang研究团队在Cell上发表研究，通过功能性小干扰RNA（siRNA）对22个中枢神经系统DUBs进行筛选，并确定了tau的两个阳性调节因子：USP13和USP11。由于USP11位于X染色体上，与女性生物学有关，可能导致女性对tau病的特异性易感性。

本文摘要图

1、USP11是稳定tau的DUB

体外实验中发现USP11敲除使tau减少45%[Fig.1A-D]。同时，环己酰亚胺（CHX）追踪实验表明USP11 siRNA显著加快了tau的转换[Fig.1I,J]。而在USP11敲除后，tau mRNA水平保持不变[Fig.1K]，表明USP11在翻译后使tau稳定。

Figure 1 去泛素化酶USP11稳定tau

2、USP11催化活性增强τ聚集

USP11过度表达显著增加了iHEK-tauP301L和Hela-V5-tau细胞中的不溶性tau，而没有改变可溶性tau。此外，提高USP11会通过其DUB催化活性促进tau不溶性和病理性聚集[Fig.2A-D]。在转染的iHEK-tauP301L细胞中发现USP11显著降低了tau免疫复合物中的多泛素结合tau，表明tau通过USP11去泛素化[Fig.2G]。为了进一步确定USP11靶向的在tau上泛素化的特异性赖氨酸，发现在添加USP11 24小时后，除K254外，几乎从tau中去除了所有泛素结合物[Fig.2J]。

Figure 2 USP11催化活性介导τ聚集和去泛素化

3、USP11为K281/K274 tau乙酰化的酶调节提供了途径

大多数可泛素化的tau赖氨酸也会发生乙酰化，这两个事件对任何给定赖氨酸都是相互排斥的。研究人员利用tau乙酰化模拟物（K274Q、K280Q和K281Q）。如预期的那样，USP11过度表达显著降低了WT tau的溶解度；然而，它并没有显著影响tau乙酰化模拟物的溶解度[Fig.3A-C]。在tau免疫复合物中，tau-K281Q突变体的多泛素化显著降低，而USP11对K281Q突变体的泛素化没有影响[Fig.3D,F]，表明K281处的tau去泛素是USP11驱动的tau病的关键步骤。使用识别K274或K281处tau乙酰化的抗体，表明USP11介导的tau去泛素化作为一个分子开关，为K281/K274 tau乙酰化的酶调节提供途径。

Figure 3  USP11通过CBP/p300或SIRT1抑制在K281/K274处实现tau的乙酰化

4、与男性相比，女性USP11与tau病理学的相关性更强

研究人员进一步发现，在人类tau蛋白病中，过量的USP11与病理性tau聚集相关。与男性AD大脑相比，USP11强度与女性AD大脑中的tau病理学呈高度显著正相关[Fig.4E,F]。说明USP11积累是女性tau病理的更重要驱动因素。并且在非痴呆患者中，女性的USP11强度是男性的3倍[Fig.4I,J]。因此，USP11与tau病理学的女性依赖性关联似乎是女性AD发病前发生的基础事件。

Figure 4  USP11与女性tau病的强烈相关性以及在正常女性中USP11的高表达

5、usp11缺失可挽救tauP301S诱导的突触可塑性缺陷

通过usp-/-基因鼠进一步发现内源性USP11通过促进K281和K274处易于聚集的tau乙酰化，对体内的tau病理有贡献，在雌性小鼠中的作用更大。通过电生理评估USP11对短期和长期突触可塑性的影响，发现tauP301S;usp11+/-和tauP301S;usp1-/-中LTP诱导和维持与WT无明显区别[Fig.5A-E]，表明usp11减少或丢失可恢复tauP301S小鼠的长期突触可塑性。最后，从行为学上发现usp11缺失逆转tauP301S诱导的雌性小鼠空间记忆损伤[Fig.6]。

Figure 5  usp11缺失可挽救雌性tauP301S小鼠的突触可塑性缺陷

Figure 6  usp11缺失逆转雌性tauP301S小鼠的空间记忆损伤

总结

在本文中，通过女性大脑中USP11的生理表达高于男性，说明了基于性别的易受更大tau负担影响的机制。USP11水平也与女性tau病理学呈正相关。因此，抑制USP11介导的tau去泛素化可能提供一个有效的治疗机会，以保护女性免受AD和其他tau蛋白病的影响。

参考文献

Yan, Yan et al. “X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women.” Cell, S0092-8674(22)01124-2. 22 Sep. 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.002

编译作者：Young（brainnews创作团队）

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Tags： Cell: 女性更易患阿尔兹海默症的可能机制，为临床早筛提供方向