导读

同时性多原发结直肠癌（sMPCC）是指同一患者的结肠或直肠内同时发生2个或2个以上独立的原发恶性肿瘤，临床上发病率较低，是一种较为罕见的结直肠癌（CRC）类型。但自2000年以来，中国人群CRC年发病率和死亡率呈上升趋势的同时，sMPCC的发病率也在上升，所有CRC中sMPCC的总发病率约为1.1%~8.1%。

相对较低的发病率导致科研人员缺乏对sMPCC的大规模研究。目前，大多数关于sMPCC的研究都集中在小样本的临床特征和流行病学上，仅有少数研究提供了sMPCC的全基因组特征。人们对sMPCC相关的分子和临床特征知之甚少，其特征可能与单发结直肠癌（SPCRC）不同。迄今为止，还没有关于sMPCC的临床表型和分子特征的综合研究。

此外，随着免疫治疗在微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌中的进展，错配修复（MMR）/免疫组化（MSI）状态在结直肠癌的治疗中发挥着重要作用。目前尚不清楚不同sMPCC病变的MMR/MSI状态是否一致。

为解决上述难题，中山大学第六附属医院范新娟、黄俊团队在JAMA Network Open发表了题为“Molecular Typing and Clinical Characteristics of Synchronous Multiple Primary Colorectal Cancer”的文章。研究团队综合探讨了sMPCC的临床特征、病理变化及分子分型，并通过MMR和MSI状态以及sMPCC的致病变异重点评估了sMPCC的分子分型。在这项关于sMPCC的大规模回顾性队列研究中，sMPCC患者dMMR/MSI-H发生率显著高于SPCRC患者。此外，结果表明，依据每个病变的MMR/MSI状态可将sMPCC分为3个亚组，有助于指导个性化治疗。 

文章发表在JAMA Network Open

主要研究内容

队列基本信息及sMPCC的分子分型

该研究纳入了2012年11月至2021年4月在中山大学附属第六医院接受治疗的13,276例CRC患者，其中239例为sMPCC患者（平均年龄为63.3岁；72.4%为男性）。研究团队对纳入研究的全部患者的每个病变均进行了病理检查和IHC检查，并对部分sMPCC和SPCRC患者进行了NGS分子检测。该队列中922例患者具有MMR缺陷（dMMR，错配修复功能缺陷）。 

图1. 患者分组信息。来源：JAMA Network Open

在纳入汇总分析的239例sMPCC患者中，入组时的年龄作为连续变量存在显著差异（图2）。在分类变量上，如性别、临床分期、病变数量、治疗方法或组织学类型上均无统计学差异。

图2. sMPCC患者临床特征信息汇总。来源：JAMA Network Open

研究团队发现，sMPCC中MMR（dMMR）/MSI-H缺陷频率明显高于SPCRC，IHC和NGS检测结果也均证实了这一点。

根据各病变的IHC结果，239例sMPCC患者按MMR状态可分为正常MMR组（pMMR，错配修复功能完整）、dMMR组和dMMR + pMMR组；根据各病变的基因组测序结果，78例sMPCC患者按MSI状态可分为MSS、MSI-H组、MSI-H+MSS组。上述结果表明，MMR状态与MSI状态具有高度一致性。

进一步，根据sMPCC患者不同病变的MMR/MSI状态，研究团队将sMPCC患者分为3个亚组：dMMR/MSI-H组、dMMR/MSI-H+pMMR/MSS组、pMMR/MSS组。其中pMMR/MSS组在3个亚组中发病率最高，这与SPCRC中pMMR/MSS状态的发病率一致；dMMR/sMPCC组的MSI-H显著高于SPCRC。

研究团队回顾性分析了同期在中山大学附属第六医院接受手术的SPCRC患者的数据，并检测其MMR状态。结果显示，sMPCC患者dMMR的发生率显著高于SPCRC患者。NGS检测到的MSI状态结果与MMR检测结果也一致，78例sMPCC患者中17例发生MSI，94例SPCRC患者中5例发生了MMR。

图3. sMPCC和SPCRC患者的MMR和MSI信息。来源：JAMA Network Open

sMPCC与SPCRC的基因组异常和TMB

在189例接受NGS的患者中（78例sMPCC患者中有158个肿瘤，111例SPCRC患者中有111个肿瘤），基因组分析显示，sMPCC患者中富集度最高的基因变异类型为C>T（G >A），最常见的变异基因是APC、KRAS、TP53、PIK3CA和EGFR，其在3个亚群中存在显著差异。SPCRC患者中最常见的变异基因是APC、TP53、KRAS、FBXW7和PIK3CA。

sMPCC中TP53变异的发生率显著低于SPCRC；其他最常见的变异基因均高于SPCRC患者。因此，EGFR和PIK3CA变异体在sMPCC患者中更为常见，而TP53变异体在sMPCC患者中不像在SPCRC患者中那么普遍。此外，与SPCRC相比，sMPCC不同亚型之间的通路富集没有显著差异。

189例患者的肿瘤突变负荷（TMB）数据可用。在78例sMPCC患者中，中位TMB值在10例MSI-H组患者为每兆碱基（MB）/55.6个突变，在7例MSI-H+MSS组患者为每MB/ 39.9个突变，而在61例MSS组患者为每MB/4.2个突变。在111例SPCRC患者中，TMB的中位数为每MB/4.2个突变，这与sMPCC中MSS亚组相似。此外，在sMPCC患者中，更高的TMB与更高的MSI相关，这一相关性在SPCRC患者中并不存在。

图4. sMPCC和SPCRC患者TMB信息。来源：JAMA Network Open

结 语

综上所述，该研究首次对所有sMPCC患者的临床特征进行评估，是迄今为止纳入数量最多sMPCC病例的研究，并系统评估了CRC患者的MMR/MSI状态。与预期一致，HIC和NGS结果证实sMPCC中dMMR/MSI-H的发病率显著高于SPCRC。与SPCRC患者相比，sMPCC患者可能从免疫治疗中获得更高的潜在临床获益。此外，sMPCC可根据MMR/MSI状态分为3个亚组，提示了分子分型指导治疗的必要性，能更好地管理疾病、改善患者预后。

参考文献

1. Zhao Y, Wu J, Pei F, et al. Molecular Typing and Clinical Characteristics of Synchronous Multiple Primary Colorectal Cancer. JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2243457.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2798904

2. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al.  Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-132. doi:10.3322/caac.21338.

3. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, et al. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(6):361-375.

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Tags： JAMA Netw Open | 范新娟/黄俊团队发表大规模回顾性队列研究成果，首次揭示sMPCC分子分型及临床特征