衰老是生命的自然过程，在微观尺度上，细胞衰老是造成机体衰老的重要原因，衰老细胞会进入一个稳定的增殖阻滞状态，但仍能存活。此外，衰老细胞还会分泌促炎细胞因子混合物，形成衰老相关分泌表型（SASP），进而毒害周围的健康细胞。因此，这些衰老细胞就像“僵尸”一样，会不断侵蚀、感染正常细胞，加速衰老过程。

衰老可以由各种各样的压力触发，诱导衰老也被认为是抗癌治疗的一种手段。然而，衰老癌细胞产生的SASP对癌症治疗来说是一把潜在的双刃剑。一方面，SASP可以通过触发免疫反应抑制肿瘤生长；另一方面，SASP的长期存在具有潜在危害，可引起慢性炎症、免疫抑制、刺激上皮-间质转化、诱导干细胞样状态或促进肿瘤迁移和转移。

因此，虽然诱导癌细胞衰老，让它们生长和增殖停滞可能代表了最初理想的癌症治疗结果，但这些衰老癌细胞的长期存在可能是有害的。那么，应该如何清除这些衰老癌细胞呢？

2015年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士团队在 Aging Cell 期刊发表论文，发现了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics（衰老细胞清除剂），Senolytics可以选择性地诱导衰老细胞死亡，清除实验动物体内的衰老细胞，阻止或减少与年龄相关疾病，并延长其寿命。

近日，荷兰癌症研究所Rene Bernards/王力勤团队与上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新/金浩杰团队合作，在 Nature Cancer 期刊发表了题为：cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis 的研究论文。

该研究通过CRISPR-Cas9基因筛选技术，发现了死亡受体抑制剂cFLIP的缺失是衰老癌细胞的共同弱点，在此基础上提出了将促衰老药物与衰老细胞清除剂（Senolytics）联合使用的癌症治疗新策略。并在不同癌症小鼠模型证实，这两类单独使用效果不佳的药物，在联合使用时达到了化腐朽为神奇的效果。

Senolytics，作为一种衰老细胞清除剂，能够优先杀死衰老细胞，可以与促衰老疗法结合使用，以避免肿瘤中衰老细胞持续存在而带来有害影响。然而，这种治疗策略的应用还存在一些限制，例如缺少作用范围广、可独立发挥作用、特异性高、且具有可接受的毒性的Senolytics。

在这项研究中，研究团队使用了CRSIPR-Cas9全基因组筛选技术，对衰老癌细胞进行全基因组功能缺失筛选，结果发现，死亡受体抑制剂cFLIP的缺失是衰老癌细胞的共同弱点。

进一步的机制研究显示，通过NF-κB介导的死亡受体5（DR5）及其配体TRAIL的上调，衰老细胞启动凋亡，但NF-κB也会通过增加cFLIP表达，来帮助衰老细胞免于死亡。

接下来，研究团队证实，通过激动性抗体来激活DR5、通过BRD2抑制剂来抑制cFLIP，可以进一步增强DR5信号的激活，促进衰老细胞的凋亡，可有效杀伤多种衰老癌细胞。

此外，该研究还发现，衰老癌细胞通过分泌细胞因子介导的旁杀效应（bystander effect），使邻近的非衰老癌细胞也对DR5激动剂的杀伤变得敏感。

为了验证这种Senolytics组合疗法在体内癌症治疗中的效果，研究团队免疫缺陷和免疫正常的小鼠模型，将人非小细胞肺癌细胞系A549细胞移植到免疫缺陷的裸鼠体内，将小鼠肝癌细胞系Hepa1-6细胞移植到免疫正常小鼠体内。在小鼠肿瘤建立后，用Alisertib诱导衰老，并与两种Senolytics药物（BRD2抑制剂、DR5激动剂）联合治疗。

实验结果显示，单独使用Alisertib、BRD2抑制剂（NEO2734）或DR5激动剂（Conatumumab单抗针对A549小鼠模型，MD5-1单抗针对Hepa1-6小鼠模型），对肿瘤生长的抑制效果有限。三种药物中的两种联合治疗可以更好地抑制肿瘤，而三种药物联合治疗能够达到最好的肿瘤抑制效果，且不影响小鼠体重。

该研究在不同小鼠肿瘤模型中验证了这种将促衰老治疗和Senolytics治疗相结合的“one-two punch”（组合拳）式癌症治疗策略。

总的来说，该研究通过CRISPR-Cas9筛选技术，发现并证实了激活DR5和抑制cFLIP能够有效诱导衰老癌细胞凋亡，而且，衰老癌细胞还会通过旁杀效应使邻近的非衰老癌细胞也对DR5激动剂的杀伤变得敏感。并在不同癌症小鼠模型中验证了这种将促衰老药物与衰老细胞清除剂（Senolytics）联合使用在癌症治疗中的潜力。

原始出处：

Wang， L.， Jin， H.， Jochems， F. et al. cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis. Nat Cancer 3， 1284–1299 (2022). https：//doi.org/10.1038/s43018-022-00462-2.

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