中文摘要

APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子。然而，APOE4对人类大脑的影响尚未被完全了解，这限制了为携带APOE4和其他阿尔茨海默病风险因素的个体开发靶向治疗药物的机会。在此，为了更全面地了解APOE4对于人脑的影响，研究人员对APOE4携带者与非携带者的死后人脑组织进行了单细胞转录组学分析，发现APOE4与人类大脑所有细胞类型的广泛基因表达变化有关。与APOE的生物学功能一致，APOE4显著改变了与胆固醇稳态和转运相关的信号通路。通过对死后人脑、诱导的多能干细胞衍生细胞和靶向替代小鼠的组织学和脂质组学分析，他们证实了这些发现，胆固醇异常沉积在维持绝缘和促进神经元电活动的少突胶质细胞髓鞘形成细胞中。他们发现胆固醇在APOE4大脑中定位的改变与髓鞘形成减少相一致。药理学促进胆固醇转运可增加APOE4小鼠的轴突髓鞘形成并改善学习和记忆。因此，科学家提供了一个单细胞图谱，描述APOE4对衰老人脑的转录调控作用，并建立了APOE4、胆固醇、髓鞘形成和记忆之间的功能联系，为阿尔茨海默病提供了治疗策略。

英文摘要

APOE4 is the strongest genetic risk factor for Alzheimer's disease1-3. However, the effects of APOE4 on the human brain are not fully understood, limiting opportunities to develop targeted therapeutics for inpiduals carrying APOE4 and other risk factors for Alzheimer's disease4-8. Here, to gain more comprehensive insights into the impact of APOE4 on the human brain, we performed single-cell transcriptomics profiling of post-mortem human brains from APOE4 carriers compared with non-carriers. This revealed that APOE4 is associated with widespread gene expression changes across all cell types of the human brain. Consistent with the biological function of APOE2-6, APOE4 significantly altered signalling pathways associated with cholesterol homeostasis and transport. Confirming these findings with histological and lipidomic analysis of the post-mortem human brain, induced pluripotent stem-cell-derived cells and targeted-replacement mice, we show that cholesterol is aberrantly deposited in oligodendrocytes-myelinating cells that are responsible for insulating and promoting the electrical activity of neurons. We show that altered cholesterol localization in the APOE4 brain coincides with reduced myelination. Pharmacologically facilitating cholesterol transport increases axonal myelination and improves learning and memory in APOE4 mice. We provide a single-cell atlas describing the transcriptional effects of APOE4 on the aging human brain and establish a functional link between APOE4, cholesterol, myelination and memory, offering therapeutic opportunities for Alzheimer's disease.

参考文献：APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes.Nature. 2022 Nov 16. doi: 10.1038/s41586-022-05439-w.

2021年十大研究进展名录

1. 年终盘点：2021年中枢外周交互研究十大重磅突破：脑肠轴、肠道微生物、免疫、神经炎症

2. 年终盘点：2021年“星形胶质细胞”研究十大重磅突破（附语音解读）

3. 年终盘点：2021年神经科学大分子结构解析十大重磅突破：Tau蛋白纤维+谷氨酸受体+胆碱能受体+多巴胺受体+5-HT受体+钙通道

4. 年终盘点：2021年小胶质细胞研究十大重磅突破：神经变性+突触可塑性+自身免疫+神经炎症+补体系统

5. 年终盘点：2021年阿尔茨海默病研究十大重磅突破：抗Aβ单抗+Tau蛋白病理亚型+自噬+神经炎症+大数据+生物标志物

6. 年终盘点：2021年帕金森病研究十大重磅突破！！干细胞移植治疗+聚焦超声损毁+远程监测+线粒体+溶酶体+生物标志物

7. 年终盘点：2021年神经免疫研究十大重磅突破！！衰老+硬脑膜+小胶质细胞+Treg细胞+固有淋巴细胞+辣椒素

8. 年终盘点：2021年ALS/FTD/SMA研究十大重磅突破！！发病机制+基因治疗+危险因素+生物标志物

9. 年终盘点：2021年脑血管病研究十大重磅突破：迷走神经刺激+交流电刺激+房颤管理+血管内介入+遗传学位点+静脉溶栓+风险预测

10. 年终盘点：2021年记忆的机制研究十大重磅突破！！短期记忆+记忆巩固+记忆流+恐惧记忆+相位进动+多巴胺

11. 年终盘点：2021年神经环路研究十大重磅突破：好奇心+喷嚏+摄食+共情+学习+苦甜味觉+交配行为

12. 年终盘点：2021年学习的神经科学机制研究十大重磅突破：迁移学习+多巴胺+新颖学习+运动学习+语言解码+Replay

13. 年终盘点：2021年视觉-触觉-痛觉研究十大重磅突破：镇痛靶点+镇痛药+触觉感知+视觉编码+幻觉

14. 年终盘点：2021年抑郁症+精神分裂症+自闭症+强迫症研究十大重磅突破！！

15. 年终盘点：2021年神经发育研究十大重磅突破：遗传+多组学+进化+表观遗传

16. 年终盘点：2021年衰老和痴呆研究十大重磅突破：逆转衰老+逆转痴呆+遗传学+生物标记物+新型疗法

17. 年终盘点：2021年神经科学单细胞组学研究十大重磅突破：17篇Nature+AD+神经发育+空间转录组

2020年十大研究进展名录

1. 年终盘点：2020年阿尔茨海默病十大研究突破（附语音解读）

2.盘点2020年AD十大临床研究突破：聚焦外周诊断标志物、p-tau和临床前期预防

3. 年终盘点：2020年帕金森病十大基础研究突破（附语音解读）

4. 年终盘点：2020年帕金森病十大临床研究突破

5. 年终盘点：2020年神经科学30项基础研究突破（附解读链接）

6. 年终盘点：2020年ALS/FTD十大研究突破(附语音解读)

7. 年终盘点：2020年神经病学领域25项临床研究突破（附解读链接）

8. 年终盘点：2020年脑血管领域十大基础研究突破

9. 年终盘点：2020年神经免疫和炎症十大研究突破

10. 年终盘点：2020年脑-肠-微生物轴十大研究突破

11. 年终盘点：2020年神经系统衰老及衰老的分子细胞机制十大研究突破

12. 年终盘点：2020年痛觉基础和临床十大研究突破

13. 年终盘点：2020年睡眠和生物节律领域十大研究突破

14. 年终盘点：2020年抑郁症十大研究突破

15.年终盘点：2020年神经科学基因治疗和基因编辑十大研究突破

16. 年终盘点：2020年神经遗传学十大研究突破

17. 年终盘点：2020年癫痫临床和基础十大研究突破

2019年十大研究进展名录

1. 年终盘点：2019年帕金森病十大基础研究进展

2. 年终盘点：2019年帕金森病十大临床研究进展

3. 年终盘点：2019年阿尔茨海默病十大基础研究进展

4. 年终盘点：2019年阿尔茨海默病十大临床研究进展

5. 年终盘点：2019年神经科学领域十大基础研究进展

6. 年终盘点：2019年抑郁症领域十大基础研究进展（一半来自中国）

7. 年终盘点：2019年脑血管病领域十大基础研究进展

8. 年终盘点：2019年神经炎症领域十大基础研究进展

9. 年终盘点：2019年神经活动记录十大基础研究进展

10. 年终盘点：2019年ALS/FTD十大基础研究进展

11. 年终盘点：2019年医学和生物学领域深度学习和神经网络十大基础研究进展

12. 年终盘点：2019年神经内科十大临床研究突破

13. 年终盘点：2019年疼痛防治和痛觉机制十大研究突破

14. 年终盘点：2019年睡眠和失眠领域十大研究突破

15.年终盘点：2019年神经发育及成年神经再生十大研究突破

16. 年终盘点：2019年大脑学习和记忆的十大研究突破

17. 年终盘点：2019年衰老和长寿十大研究突破

18. 年终盘点：2019年自闭症十大研究突破

2018年十大研究进展名录

1.盘点2018年阿尔茨海默病十大研究突破

2.盘点2018年帕金森病十大研究突破

3. 盘点2018年神经科学二十大研究突破

4. 盘点2018年渐冻症（ALS）十大研究进展

5. 盘点2018年全球脑卒中十大研究进展

6. 盘点2018年神经影像十大研究进展

7. 盘点2018年神经炎症领域的十大研究突破

8. 盘点2018年神经变性痴呆十大研究突破

9. 2018年神经科学“学习和记忆”领域十大研究进展

10. 2018年抑郁症领域的十大研究突破

11. 2018年痛觉和疼痛领域的十大研究突破

12. 2018年的神经干细胞研究十大研究进展

13. 2018年的神经干细胞研究十大研究进展

14. 2018年的十大睡眠研究突破

15. 2018年“衰老和长生不老”领域的十大研究突破

16. 2018年自闭症领域的十大研究突破

20个神经科学领域的突破可能获得诺贝尔奖

1. 意识研究：意识的本质、组成、运行机制及其物质载体；不同意识层次的操控和干预，意识障碍性疾病的治疗。

2. 学习和记忆的机制及其调控：记忆的形成和消退机制，记忆的人为移植和记忆的人为消除等；

3. 痴呆研究：阿尔茨海默病的机制和治疗研究，血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆的机制研究和治疗。

4. 睡眠和睡眠障碍的机制和干预研究。

5. 情绪研究：喜、怒、哀、恐等基本情绪的机制和相关疾病的治疗。

6. 计算和逻辑推理的神经科学基础研究。

7. 语言的神经科学基础研究。

8. 视觉图像形成和运用的神经科学基础研究。

9. 创造力、想象力和艺术文学创造的神经基础研究。

10. 痛觉的神经科学基础及其干预研究

11. 性行为研究：性行为的神经科学基础研究和性行为的调控和干预。

12. 脑和脊髓损伤的机制及其干预研究，包括脑卒中、脊髓损伤机制研究，神经干细胞移植研究，新型神经修复技术，神经康复技术。

13. 精神类疾病的机制和干预研究：自闭症、精分、抑郁症、智能障碍、药物成瘾等；

14. 运动神经元病等神经变性病机制研究及其干预。

15. 衰老的机制和永生研究，包括大脑衰老的机制和寿命延长研究。

16. 神经系统遗传病的机制研究及基因治疗。

17. 神经操纵和调控技术：光遗传技术、药物遗传技术、基因编辑技术、经颅磁刺激、深部脑刺激和电刺激等。

18. 脑组织兼容性电子微芯片及脑机互动装置研究，包括脑机接口、神经刺激芯片、记忆存储芯片，意识存储芯片，人脑非语言互动装置等。

19. 半人半机器人的设计、完善和修复技术：包括任何机械肢体的人类移植，大脑移植入机器体内等。

20. 新型大脑成像和神经元活动记录技术：高分辨率成像技术、大型电极微阵列技术等。

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