2022年11月1日，浦东张江企业——上海微知卓生物科技有限公司（以下简称“微知卓”）宣布国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）已批准了微知卓自主研发、全球创新的生物人工肝产品——血浆生物净化柱在中国用于治疗乙型病毒性肝炎等引起的慢加急性肝衰竭的新药临床试验（Investigational New Drug Application，IND）申请（受理号：CXSL2200373）（图1）。

微知卓的血浆生物净化柱是以细胞药为主的药械组合产品，也是生物人工肝系统的核心组件，这标志着我国首个生物人工肝产品即将进入国内注册临床试验阶段。据悉，这也是目前国际上唯一进入临床阶段的生物人工肝产品。

图1 “人工肝”获批临床

肝衰竭由于肝细胞功能障碍的迅速发生，因此有很高的死亡风险。在美国和欧洲，每年至少有3万名患者被诊断出肝功能衰竭。在中国，每年有超过50万人感染乙肝，另外还有3000万慢性肝炎患者面临感染的风险。肝衰竭的发病率及死亡率不低于任何一种恶性肿瘤，然而，目前临床上肝衰竭的治疗方式非常有限，存在巨大的临床需求。

目前的治疗方法包括以下3种:

● 标准医疗护理（包括支持性治疗、病因治疗和预防并发症）但生存率低。

● 非生物型人工肝（血浆交换、血浆灌注、血液透析和血液滤过）去除部分毒素，但受血浆来源的限制，有用物质的非特异性去除，缺乏代谢功能，复发快。

● 肝移植是最有效的治疗方法，但由于成本高和供体有限而受到限制。

生物型人工肝支持系统（Bio-artificial Liver，BAL）可替代肝脏功能，如代谢解毒和蛋白质合成。可作为肝移植前的桥梁，促进肝再生，预防严重并发症，提高生存率。

早在2011年，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的惠利健教授团队突破了“肝样细胞”体外培养技术，以国际领先的直接转分化技术，将人体自身的成纤维细胞，转化为具备清除毒素、合成人体必需蛋白质功能的肝样细胞（hiHep细胞）。该研究成果先后在Nature、Cell Stem Cell等国际重量级期刊发表，同时获得了2011年“中国科学十大进展”的殊荣。这项技术首次成功将人成纤维细胞转分化为肝实质细胞，并实现了在体外的大规模扩增，使得生物人工肝系统真正有可能用于临床、实现产业化。在进入注册临床研究前，已经完成了十余例由研究者发起的临床研究，疗效显著，患者病情明显好转，生存率大幅提升。

图2 产品管线

● HepaCure生物人工肝

图3 人工肝核心技术（图源：微知卓官网）

HepaCure生物人工肝的核心技术（图3）——细胞转分化技术：将人的成纤维细胞通过导入三个肝脏相关的转录因子，直接转分化为肝样细胞（hiHep细胞），该技术打破了原本体细胞只有通过iPSC/ESC向功能细胞转变的这一技术瓶颈，首次实现了从体细胞向肝样细胞的直接转分化。

适应症：（1）为重症肝病导致的肝衰竭患者提供了一种新型有效的治疗方案，可以短时间代替肝脏功能，促进肝衰竭患者肝细胞的再生及肝功能的恢复。（2）用于肝切除患者的术后康复，促进患者肝细胞的再生。

● 可增殖的人原代肝细胞ProliHH

图4 人原代肝细胞核心技术（图源：微知卓官网）

可增殖的人原代肝细胞ProliHH的核心技术（图4）——原代肝细胞体外扩增技术：建立全新的人肝细胞体外扩增理论和培养体系，突破理论瓶颈，通过一种特殊的培养基实现人原代肝细胞体外大规模扩增。

应用领域/适应症：（1）用于肝细胞移植治疗遗传代谢性肝病。（2）用于药物筛选等研发服务。

首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病与人工肝中心主任陈煜教授表示：非生物型人工肝现已在临床广泛应用，其主要的趋势首先是，在内科治疗的基础上，辅助采用血液净化间断、多次的治疗手段，可以更好的改善（患者机体）内环境、促进肝细胞再生。其次，将血浆置换、血液滤过、血液透析、血浆吸附等不同方法联合应用，也是非生物型人工肝治疗的一大趋势。

另一方面，生物型人工肝十分有前景，其具有不同于非生物型人工肝的优势，具有合成、解毒、分泌及代谢等作用。仍然需要更多的临床研究，来评估生物型人工肝的疗效和安全性。总之，生物型人工肝在临床应用方面具有前景、也具有挑战。

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