在IMbrave 150试验中，阿特珠单抗和贝伐单抗 (Atezo/Bev) 联合治疗显著改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗前景。虽然对Atezo/Bev治疗有反应的患者表现出了良好的生存结局，但仍有小部分患者表现出原发性耐药。

阿特珠单抗具有免疫原性，可能会导致不良的抗药物抗体（ADA）反应。这会干扰阿特珠单抗介导的作用，影响药物清除和血清浓度或诱导抗体中和。

该研究旨在探索晚期肝细胞癌患者在接受Atezo/Bev治疗后，ADA水平升高与临床结果的临床和免疫学相关性。

这项队列研究前瞻性地招募了174位接受Atezo/Bev一线治疗的晚期肝细胞癌患者。在治疗前和第3周（第2个疗程的第1天[C2D1]）时检测其血清ADA水平（竞争性酶联免疫吸附测定）。主要评估ADA阳性与治疗结果和T细胞功能的相关性。

排除了样本不合格、失访和撤出试验的患者后，132位（发现队列：50位；82.0%的男性，中位年龄61岁；验证队列：82位，85.4%的男性，中位年龄61岁）患者被纳入分析，其中23位 (17.4%) 患者在C2D1时检测到ADA的强烈应答 (≥1000 ng/mL)。进展性患者在C2D1时的ADA水平明显高于应答患者（中位水平：65.2 vs 0 ng/mL）。

在两个队列中不同ADA水平患者的无进展生存率和总生存率

无论是在发现还是在验证队列中，与低ADA水平的患者相比，C2D1时的高ADA水平与接受Atezo/Bev治疗的缓解率降低（发现队列：34% vs 11%；验证队列：29% vs 7%）、无进展生存期变短（HR：发现队列：2.84，p=0.005；验证队列：2.52，p=0.006）和总生存期变短（HR：发现队列：3.30，p=0.003；验证队列：5.81，p=0.001）相关。

在多变量Cox回归分析中，在调整了各种混杂因素后，高ADA水平的临床意义仍然存在，且在1000 ng/mL或更高的水平上时最为显著。与低ADA水平的患者相比，高ADA水平患者血清中的阿特珠单抗浓度降低，CD8阳性T细胞增殖受损，CD8阳性T细胞中的γ-干扰素和α-肿瘤坏死因子减少。

综上，该研究发现，在接受Atezo/Bev治疗的晚期肝细胞癌患者中，第2个疗程第1天时的ADA水平的高度升高可能与临床预后不良有关。高ADA水平可能会减少阿特珠单抗的暴露，进而减弱药物的抗癌效果。

原始出处：

Kim C, Yang H, Kim I, et al. Association of High Levels of Antidrug Antibodies Against Atezolizumab With Clinical Outcomes and T-Cell Responses in Patients With Hepatocellular Carcinoma. JAMA Oncol. Published online October 20, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.4733

Tags： JAMA Oncol：抗阿特珠单抗抗体与晚期肝癌患者临床预后不良相关