近日，英国卡迪夫大学的科学家在晚期癌症幸存者的血液中偶然发现一种超级T细胞。这种T细胞在识别和攻击癌细胞方面比普通T细胞强大的多。它能够同时从不同角度识别和攻击不同类型的癌细胞。该发现为清除癌细胞提供了新的发展方向。

2023年7月24日，顶尖期刊《Cell》在线发表了一篇来自英国卡迪夫大学医学院Andrew K. Sewell（通讯作者）及其团队的文章：“Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy”（在成功的癌症免疫治疗中单个T细胞受体可以靶向多种肿瘤相关抗原）。

单个T细胞克隆仅能识别单一抗原有免疫逃逸的风险

T细胞是人体免疫系统重要组成部分，同时它们在抗肿瘤中也发挥着至关重要的作用，它们可以通过识别肿瘤抗原以达到杀死癌变细胞的作用。T细胞功能受损或效率低下是肿瘤发展的重要前提。目前备受关注的CAR-T疗法就是通过体外基因工程，设计出靶向肿瘤抗原的杀伤性T细胞，从而清除肿瘤。

尽管T细胞针对肿瘤细胞能够做到精准有效，但科学家们发现它们通常只能识别和靶向单一的肿瘤抗原，如果某些癌细胞没有表达出这种T细胞识别的特定抗原，T细胞就会错过它们。这样的抗原丢失是免疫治疗的一个难题，当前最先进的治疗手段CAR-T、TCR-T等，都可能出现因癌细胞主动丢失这个单一抗原，而使治疗失去靶点，最终导致抗癌治疗失败。

Sewell团队发现名为MEL8的T细胞克隆可识别多个抗原表位

Sewell 团队的这一发现颠覆了单个T细胞克隆仅识别单一肿瘤相关抗原的传统认知。他们基于一名接受T细胞治疗后获得长达十余年缓解的癌症患者样本，首次发现单个T细胞克隆竟然可以识别三种不同的肿瘤相关抗原（TAA），实现通过多种方式杀伤癌细胞。

Sewell团队的这一发现源于一名编号为MM909.24的晚期黑色素瘤患者。

这名患者在接受自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后，肿瘤消失了十余年，实现了临床治愈。因此，研究人员想知道到底是什么原因让这名患者实现了这么长时间的缓解。

初步分析显示，这名患者的癌细胞呈递抗原的人类白细胞抗原（HLA）是人群中最常见的HLA A∗02:01。癌细胞表面的HLA A∗02:01会将肿瘤相关抗原呈递给杀伤性T细胞表面的T细胞受体（TCR），并激活T细胞的抗癌能力。

但是，他们发现这名患者的TIL不仅对患者自身的癌细胞有反应，对其他表达HLA A∗02:01的黑色素瘤细胞系也有反应。他们从这名患者的TIL中分离培养出了一个叫做MEL8的T细胞克隆，它也对其他癌症的癌细胞系有反应。

经过配对，他们发现MEL8识别的抗原是Melan A蛋白的EAAGIGILTV表位（Melan A10），这种抗原只在黑色素瘤细胞表达。

这一发现意味着，MEL8除了识别Melan A10这个肿瘤相关抗原表位之外，可能还会识别其他的抗原表位。

有三个抗原表位可被MEL8识别

为了确认上面的这一推论，Sewell团队用CRISPR-Cas9技术敲除了MM909.24黑色素瘤系中编码Melan A蛋白的MLANA基因。结果表明，这一基因的敲除对MEL8的杀伤活性几乎没有影响。这证实MEL8这个T细胞克隆肯定还通过HLA A∗02:01呈递的其他抗原表位识别癌细胞。另外，他们发现，MEL8只表达单一的TCRα和TCRβ链。这说明MEL8对多种抗原的识别是通过单一TCR实现的。

为了明确MEL8究竟能够识别几种抗原，Sewell团队开发了一个名为CANTiGEN的预测性工具，用来预测T细胞识别的肿瘤相关抗原表位。

经过分析和筛选之后，有三个抗原表位被发现可被MEL8识别：Melan A10、BST2的LLLGIGILVL（BST210）和IMP2的NLSALGIFST（IMP210）。

随后，他们又从MM909.24的TIL中分离出的其他三种T细胞克隆型：MEL11、MEL25和MEL31。发现这三个T细胞克隆对上述三种肽也都有反应。这说明，在MM909.24体内，能识别三种肿瘤相关抗原的T细胞克隆广泛存在。

能识别多种抗原，同时对于T细胞的激活也有促进作用

Sewell团队发现，在相同的浓度水平下，与单独的Melan A10、BST210或IMP210处理相比，三种多肽联合使用可使T细胞活性分别增强2.7倍、3.5倍和7倍。

这些数据和随后的基因敲除研究表明，能识别多种肿瘤相关抗原表位的TCR可能比普通的单特异性TCR对表达多种抗原的癌细胞更敏感，而且可能可以限制癌症的免疫逃逸。

总而言之，这项新研究表明，接受了TIL治疗的癌症幸存者体内的单个T细胞可以同时识别多个不同的癌症抗原靶标，并杀死多种癌症。尽管这只是基于个别患者开展的研究，后续仍需要对更大的患者群体进行进一步的研究。但是这种多管齐下的T细胞表达出对癌细胞的卓越识别，使它们可以成为未来免疫疗法的新方向。

参考文献：

Dolton G, Rius C, Wall A, Szomolay B, Bianchi V, Galloway SAE, Hasan MS, Morin T, Caillaud ME, Thomas HL, Theaker S, Tan LR, Fuller A, Topley K, Legut M, Attaf M, Hopkins JR, Behiry E, Zabkiewicz J, Alvares C, Lloyd A, Rogers A, Henley P, Fegan C, Ottmann O, Man S, Crowther MD, Donia M, Svane IM, Cole DK, Brown PE, Rizkallah P, Sewell AK. Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy. Cell. 2023 Jul 19:S0092-8674(23)00696-7. doi: 10.1016/j.cell.2023.06.020. Epub ahead of print. PMID: 37490916.

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