认知是大脑功能的重要表现形式，然而，大脑的认知功能受到衰老和年龄相关疾病（例如阿尔茨海默病）的严重影响。随着全球范围内的人口老龄化，认知障碍已成为一个重要的生物医学挑战，需要进行有效的药物干预。

Klotho是一种著名的长寿因子，它随着年龄的增长而下降。之前的研究显示，通过转基因过表达Klotho或外周给药，能够延长小鼠的寿命，还能增强小鼠的突触功能和认知功能，以及神经对衰老、阿尔茨海默病和帕金森病相关毒性的恢复能力。

此外，那些体内Klotho水平高的人表现出更好的认知能力、更弱的神经病理指标，以及更低的衰老和阿尔茨海默病风险。这提示我们，Klotho与人类大脑健康存在相关性。

2023年7月3日，耶鲁大学医学院、加州大学旧金山分校的研究人员在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates 的研究论文。

这项研究表明，单次注射长寿蛋白Klotho可以改善老年猴子的认知功能，这一研究结果或能推动Klotho作为一种脑功能恢复疗法的临床转化。

在小鼠上的研究为许多疗法开发提供了重要见解，但在人类认知疗法的开发中，小鼠模型显然是不合适的，需要对具有更复杂的大脑结构和功能的动物模型进行进一步研究，例如对衰老的非人灵长类动物（NHP）进行研究，可能是至关重要的。

在这项最新研究中，研究团队探索了低剂量皮下注射Klotho治疗是否能够增强衰老的恒河猴的认知功能。相比小鼠，非人灵长类动物恒河猴与人类有93%的系统发育相似性（小鼠仅为70%），并且具有复杂的高阶认知功能。

和人类一样，恒河猴也会经历由年龄引起的认知功能下降，伴随着突触变化，但没有明显的神经元损失，这损害了大脑区域，包括海马区和前额皮层（PFC）。随着年龄的增长，PFC在工作记忆等执行功能中起作用，并且在恒河猴中显示出年龄诱导的神经元放电障碍、受调节的蛋白激酶C（PKC）活性、神经递质平衡和结构的衰退。

该研究的主要目标是测试一剂Klotho治疗是否能将恒河猴血清中Klotho水平提高到在人类一生中的范围内，并在治疗效果上与小鼠实验相当，以及增强认知功能。次要目标是在恒河猴中探索更高剂量的Klotho治疗，以测试Klotho介导的认知益处是否是剂量依赖性的。

Klotho蛋白有两种形式，一种是跨膜蛋白形式，一种是循环激素形式，跨膜蛋白形式可通过水解作用产生循环激素形式，该研究中使用的是循环激素形式，即α-klotho蛋白。该研究首先生成了恒河猴的Klotho蛋白（与人类Klotho蛋白96%同源），并通过小鼠实验验证了其功能活性，在10ug/kg体重的剂量下，恒河猴的Klotho蛋白能够增强小鼠的突触重塑和工作记忆。

为了探索Klotho对于非人灵长类认知功能的类似影响，研究团队向18只老年恒河猴（平均年龄21.78岁）单次注射了单低剂量Klotho（10ug/kg体重）。结果显示，单剂Klotho能改善老年恒河猴的认知功能，评判标准为工作记忆与空间记忆的评估测试，且这种改善能持续至少两周。

给老年恒河猴注射更高剂量的Klotho没有显示出认知改善作用，但小鼠在更高剂量的Klotho下继续表现出认知功能增强，这种小鼠与恒河猴的差异，可能与恒河猴的大脑结构和网络复杂性增加有关。

Klotho水平会随着人类衰老而下降，而这项研究显示，以10ug/kg体重的较低剂量注射Klotho（与出生时的水平相似）可以增强老年非人灵长类动物的认知功能，这表明外周治疗或补充Klotho可能对衰老的人类有治疗作用，有助于将来开发对抗老年人认知衰退的干预手段。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00441-x

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