本研究旨在排除化疗药物干扰的基础上，探究贝伐珠单抗（BEV）治疗高级别胶质瘤（HGG）的疗效是否与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的甲基化状态相关。研究纳入57例经组织学证实为HGG的患者，这些患者因各种原因无法完成标准化疗方案，故接受BEV治疗。根据患者的MGMT状态，将入组患者分为两组：MGMT未甲基化组和MGMT甲基化组。根据患者的数值变量是否符合正态分布，分别采用t检验（T-test）或秩和检验。对于分类变量的比较，采用卡方检验。

BEV治疗后，MGMT甲基化组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均高于未甲基化组。此外，甲基化组的肿瘤控制率也更高。而且，在两组患者中，BEV治疗后均观察到糖皮质激素剂量降低，同时卡氏功能状态评分（KPS）升高。多因素COX回归分析显示，放疗和肿瘤完全切除是影响HGG患者PFS和OS的重要因素。此外，病理分级被发现会影响HGG患者的PFS。

在排除化疗药物干扰的基础上，本研究首次证实了MGMT甲基化状态与BEV治疗HGG疗效之间的相关性。

研究背景

高级别胶质瘤（HGG）是常见的颅内恶性肿瘤。其标准治疗通常包括手术切除，随后进行同步放化疗，之后继续进行辅助化疗。替莫唑胺（TMZ）仍是治疗这类侵袭性肿瘤最常用的化疗药物。影响TMZ治疗反应的关键因素是MGMT基因的甲基化状态。然而，TMZ的使用常因血小板减少症及其他不良反应导致治疗中断。贝伐珠单抗（BEV）是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，已成为HGG治疗方案中一种具有潜力的药物。它在延长无进展生存期方面显示出潜力，但对总生存期的影响尚不明确。从生物学角度来看，MGMT启动子甲基化导致基因沉默，不仅与烷化剂耐药相关，还可能通过改变肿瘤血管生成特征影响抗血管生成治疗。研究表明，MGMT甲基化状态可能与肿瘤微环境中VEGF通路的异常激活相关，甲基化肿瘤可能对血管生成表现出更强的依赖性，从而增加对BEV等VEGF抑制剂的敏感性。以往关于MGMT甲基化与BEV疗效相关性的研究，均受到多种化疗药物的干扰。因此，BEV治疗效果与MGMT甲基化之间的相关性仍不明确。在本回顾性研究中，研究者旨在排除化疗药物干扰后，探究MGMT甲基化状态是否会影响HGG对BEV的治疗反应。研究者的最终目标是为这些患者的个体化治疗策略提供参考。

研究结果

基线特征：

图1 展示了患者筛选与入组的 CONSORT 流程图。表 1 总结了入组患者的详细人口统计学特征。所有患者术后均接受了TMZ治疗，其中45例患者还接受了放疗。治疗过程中，所有患者因血液毒性、呕吐等严重不良反应及其他原因，停止TMZ治疗并开始BEV治疗。在开始BEV治疗前，MGMT未甲基化组与甲基化组的TMZ治疗周期数分别为1.42±0.73和1.21±0.77（P＞0.05）。两组患者接受的BEV平均治疗周期数具有可比性，甲基化组为4.96±1.97，未甲基化组为5.13±2.14（P＞0.05），这表明两组患者的治疗暴露量相当。在MGMT未甲基化组的26例患者中，有2例（7.7%）出现肿瘤复发；在MGMT甲基化组的31例患者中，有3例（9.7%）出现肿瘤复发。结果显示，开始BEV治疗前，两组患者的基线特征无显著差异。

图1

表1

COX回归分析：

本研究采用COX回归分析探究HGG患者PFS和OS的影响因素。单因素分析结果显示，高病理分级、大肿瘤体积是影响HGG患者PFS和OS的危险因素，而放疗、肿瘤完全切除、术前卡氏功能状态评分（KPS）＞70分是影响HGG患者PFS和OS的保护因素。多因素分析进一步显示，病理分级（风险比HR=2.41，95%CI=1.29-4.48，P=0.006）、放疗（HR=0.34，95%CI=0.15-0.79，P=0.011）和肿瘤完全切除（HR=0.32，95%CI=0.14-0.73，P=0.007）是影响PFS的显著预测因素。此外，多因素分析表明，放疗（HR=0.45，95%CI=0.20-0.99，P=0.048）和肿瘤完全切除（HR=0.32，95%CI=0.14-0.73，P=0.007）是影响OS的显著预测因素。表2总结了PFS的单因素与多因素COX回归分析结果，表3呈现了OS的单因素与多因素COX回归分析结果。

表2

表3

治疗效果：

开始BEV治疗后，MGMT未甲基化组与甲基化组的PFS分别为5.77±4.75个月和9.81±6.67个月，OS分别为7.73±4.31个月和11.42±6.36个月（P＜0.05）。BEV治疗6个月时，MGMT未甲基化组有19例患者出现肿瘤进展，甲基化组有14例患者出现肿瘤进展，两组的PFS率分别为26.9%和54.8%（P＜0.05）。图2展示了不同MGMT状态患者的PFS与OS曲线。在缓解率方面，BEV治疗6个月后，MGMT未甲基化组中26.9%的患者达到完全缓解（CR），7.7%的患者达到部分缓解（PR），12例患者达到疾病稳定（SD），其余患者为疾病进展（PD）；在MGMT甲基化组中，54.8%的患者达到CR，19.4%的患者达到PR，5例患者达到SD，其余3例患者为PD。综上，MGMT未甲基化组的总缓解率（OR）为34.6%，甲基化组的OR为74.2%（P＜0.05）。

图2

临床特征：

开始BEV治疗前，所有患者均接受糖皮质激素（甲泼尼龙）以控制临床症状。具体而言，MGMT未甲基化组患者的激素剂量为36.15±8.04mg，甲基化组患者的激素剂量为33.55±9.50mg。BEV治疗后，两组患者的激素剂量均显著降低，未甲基化组降至21.54±13.77mg，甲基化组降至18.71±15.44mg（P＞0.05）。开始BEV治疗前，MGMT未甲基化组的KPS评分为63.46±14.13，甲基化组的KPS评分为64.19±13.61；BEV治疗后，两组患者的KPS评分均有所升高，未甲基化组升至71.15±8.64，甲基化组升至73.23±13.51（P＞0.05）。

药物不良反应：

BEV相关不良反应包括各类出血、头痛、高血压、血液毒性、血栓形成、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合延迟、充血性心力衰竭、败血症和肾病综合征。本研究中，高血压是最常见的不良反应，共发生于11例患者；此外，5例患者出现头痛，2例患者发生血液毒性，1例患者出现蛋白尿。未出现因不良反应严重而需停用BEV治疗的情况。

讨 论

在接受贝伐单抗（BEV）治疗后，两组患者的类固醇剂量均显著降低。同时，临床症状也有不同程度的改善，大多数患者维持了与治疗前相似的较高KPS，甚至有进一步的提高。先前的研究也表明，BEV可以有效缓解HGG患者的瘤周水肿，从而改善他们的临床症状。两组在类固醇剂量和KPS方面没有观察到显著差异。为了探究影响HGG患者PFS和OS的因素，研究者采用了COX回归分析。单因素分析显示，病理分级、肿瘤体积、放疗、肿瘤全切除和KPS是影响HGG患者PFS和OS的重要因素。多因素分析进一步表明，放疗和肿瘤全切除是PFS和OS的主要影响因素。这些发现与先前的研究一致。此外，病理分级是影响PFS的因素，但不是影响OS的因素。

对本队列的分析表明，世界卫生组织中枢神经系统（WHO CNS）4级胶质瘤患者的无进展生存期和总生存期明显短于3级患者，这与当前神经肿瘤学实践中已确立的预后相关性一致。组织病理学分级的临床相关性通过多种机制体现：首先，高级别肿瘤表现出增强的微血管增殖和坏死模式，这是肿瘤侵袭性的形态学标志。此外，进行性组织学恶性程度与细胞增殖指数增加和染色体不稳定性密切相关。重要的是，本研究的调整回归模型确定，即使考虑到MGMT表观遗传状态，病理分级仍对疾病进展具有独立的预测价值。

HGG的标准治疗通常包括最大限度的手术切除，然后进行六周的同步放疗和TMZ治疗，随后是六个月的辅助TMZ化疗。众所周知，MGMT启动子甲基化是接受TMZ治疗的HGG患者的关键预后预测因素。然而，在本研究中，患者接受的TMZ剂量远低于标准TMZ方案，因此，研究者认为TMZ对研究结果的干扰是有限的。在这项研究中，研究者对57例接受BEV治疗的HGG患者进行了单中心回顾性分析。结果表明，非甲基化组的PFS为5.77个月，而甲基化组的PFS为9.81个月。此外，非甲基化组和甲基化组的OS分别为7.73个月和11.4个月。两组之间的PFS和OS存在显著差异，这表明MGMT甲基化的HGG患者对BEV治疗的反应比未甲基化的患者更好。此外，两组之间的肿瘤控制率也存在显著差异。具体而言，MGMT未甲基化组的OR为34.6%，而甲基化组的OR为74.2%。因此，研究者提出MGMT甲基化可作为HGG患者对BEV治疗反应的预测指标。

在一项涉及191例患者的研究中，作者分析了MGMT状态对接受BEV治疗的复发性HGG患者肿瘤预后的预测价值。他们的研究表明，MGMT状态与患者预后无关。尽管病例数量很多，但值得注意的是，他们研究中63%的患者的MGMT状态未知。另一项多中心回顾性研究评估了BEV治疗复发性胶质母细胞瘤的有效性。在这项研究中，IDH和MGMT状态的检测率分别为74%和83%。然而，作者没有分析MGMT状态对预后的预测作用。在一项涉及437例复发性胶质母细胞瘤患者的研究中，作者证明，与单独使用洛莫司汀相比，洛莫司汀和BEV联合使用可延长PFS。然而，未观察到生存优势。值得注意的是，在这项研究中，MGMT甲基化的复发性胶质母细胞瘤患者的PFS是未甲基化患者的两倍。然而，这种差异是否被洛莫司汀的作用夸大仍不确定。在另一项涉及92例复发性HGG患者的研究中，作者报告说，长期应答者（PFS≥6个月）中MGMT甲基化的发生率较高。然而，值得一提的是，这项研究中的一些患者同时接受了TMZ或其他化疗药物如福莫司汀的治疗。TMZ在MGMT甲基化的HGG中的预后和预测作用已得到充分证实。因此，研究者认为这项研究的结果可能受到了化疗药物的影响。

在本研究中，由于各种原因，所有患者都以远低于标准方案的剂量停止了TMZ治疗。因此，化疗药物对HGG患者PFS和OS的影响在本研究中最小。据研究者所知，本研究是第一项在排除化疗药物干扰的情况下，探究MGMT甲基化与接受BEV治疗的HGG患者预后之间相关性的研究。本研究发现表明，与未甲基化的患者相比，BEV对MGMT甲基化的HGG患者更有效，这表明MGMT可以作为HGG患者BEV治疗预后的预测指标。然而，需要认识到这项研究的一些局限性。首先，作为一项单中心研究，结果可能不具有完全的代表性。此外，由于停止TMZ治疗的患者数量有限，本研究的病例数量受到限制。未来的研究将旨在纳入更大的样本量以获得更准确的结果。其次，由于其回顾性性质，本研究在证据收集方面存在局限性。因此，需要更大规模、多中心、前瞻性的研究来全面评估BEV的疗效。

在排除化疗药物干扰的基础上，本研究首次证实了MGMT甲基化状态与BEV对HGG治疗效果之间的相关性。本研究结果表明，与未甲基化相比，BEV对MGMT甲基化的HGG患者更有效，这表明MGMT可以作为HGG患者BEV治疗预后的预测指标。

针对脑胶质瘤患者，“脑胶质瘤1299基因检测”、“脑肿瘤460基因检测”、“脑胶质瘤272基因检测PLUS版”和“脑胶质瘤39项检测”项目，均包括MGMT甲基化检测，另外也可选择单独的“MGMT启动子甲基化检测”项目。

参考文献：
Yan C, Bai X, Wu C, Ma W, Feng M. Correlation between MGMT methylation and the efficacy of bevacizumab in high-grade glioma. Front Oncol. 2025;15:1644934. Published 2025 Sep 2. doi:10.3389/fonc.2025.1644934

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