宫颈黏膜黑色素瘤是一种罕见、侵袭性恶性肿瘤，因诊断延迟和治疗效果有限而预后不良。目前的治疗方法，包括免疫检查点抑制剂（如抗PD-1药物）、化疗和靶向治疗，反应率不理想（<30%），且常出现耐药。本文报告首例HER2阳性宫颈黏膜黑色素瘤成功采用德曲妥珠单抗联合特瑞普利单抗治疗的病例。该联合方案诱导了显著的肿瘤缩小（部分缓解），且安全性良好，凸显了基于ADC的跨肿瘤治疗和免疫靶向协同作用的潜力。这些发现支持开展进一步临床试验，以验证该策略在黏膜黑色素瘤中的有效性，从而解决这一难治性亚型中未被满足的需求。

背 景

宫颈黏膜黑色素瘤是一种高度侵袭性的罕见恶性肿瘤，占所有黑色素瘤的1%-2% (1)。其生物学行为与皮肤或肢端黑色素瘤显著不同，表现出更显著的局部侵袭性和更差的预后。由于其独特的解剖位置和缺乏早期症状，大多数患者确诊时已处于晚期或局部不可切除阶段。目前，不可切除黏膜黑色素瘤的标准治疗包括免疫检查点抑制剂（如抗PD-1单克隆抗体）、化疗和靶向治疗；然而，总体疗效仍有限，客观缓解率低于 30%，且常出现快速进展。近年来，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗在转移性黏膜黑色素瘤中显示出前景。II期临床试验表明，特瑞普利单抗联合阿昔替尼作为新辅助治疗可诱导 48.3% 的客观缓解率，显著增加肿瘤浸润CD3+和CD8+ T淋巴细胞，提示免疫微环境重编程可能增强抗肿瘤效果。此外，在辅助治疗中，与高剂量干扰素-α2b相比，特瑞普利单抗可显著延长无复发生存期，且耐受性更好。然而，单药治疗仍面临原发性或继发性耐药的挑战，凸显了对新联合治疗策略的需求。

德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），通过其拓扑异构酶I抑制剂载荷发挥“旁观者效应”，并在HER2低表达肿瘤中显示出显著活性。尽管德曲妥珠单抗已被批准用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和妇科肿瘤，但其在宫颈黏膜黑色素瘤中的应用尚未见报道。德曲妥珠单抗选择性靶向HER2阳性肿瘤细胞并诱导细胞裂解，导致肿瘤相关抗原释放和肿瘤微环境重塑，从而增强肿瘤免疫原性并促进抗原呈递。同时，特瑞普利单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1/PD-L1轴，从而恢复T细胞功能并促进抗肿瘤免疫应答。临床前和早期临床试验表明，这些药物的联合使用在多种实体瘤中显示出良好的安全性和有前景的抗肿瘤活性。它们互补的作用机制为在HER2阳性肿瘤和免疫活性肿瘤微环境患者中使用提供了有力依据。基于肿瘤的基因检测显示HER2过表达和/或扩增/突变，本研究报告首例成功应用德曲妥珠单抗联合特瑞普利单抗治疗HER2阳性宫颈黏膜恶性黑色素瘤的病例。该方法为这一难治性亚型提供了新的治疗方向。显著的肿瘤缩小（部分缓解）和安全性数据不仅验证了跨肿瘤类型应用ADC的可行性，也为未来探索黏膜黑色素瘤中靶向-免疫联合治疗的临床试验奠定了重要基础。

病 例

患者女，54 岁，因宫颈肿块病史 4 个月于 2023 年 9 月 14 日接受常规妇科检查。体格检查发现宫颈前唇有一 4×3×2 cm大小的红色乳头状分叶状肿块。病变表面光滑，伴轻微出血改变。2023 年 9 月 15 日行宫腔镜检查，病理显示宫腔内为增殖期子宫内膜（图1A）。免疫组化结果显示AE1/AE3（−）、CD20（−）、CD3（−）、CD56（部分+）、CD10（部分+）、ER（−）、CEA（−）、CgA（−）、Desmin（−）、P16（−）、Ki-67（指数80%）、PR（−）、p53（野生型）、S-100（+）、Syn（−）、SMA（−）、TTF-1（−），Melan-A和HMB45散在阳性，SOX10弥漫阳性。根据组织病理学和免疫组化结果，诊断为原发性宫颈黏膜恶性黑色素瘤。

▲图1 组织学和影像学结果

2024 年 1 月 8 日，患者行PET-CT检查，显示宫颈肿块呈软组织密度，代谢活性增高，符合高代谢活性，提示恶性。右侧髂血管旁一枚小淋巴结轻度代谢增高，考虑可能转移，建议随访。此外，左肺上叶一小磨玻璃结节未见异常代谢活性，可能为非特异性病变，亦建议随访。检查还发现双肺多发小结节，性质可能为炎性；同时存在肝囊肿、卵巢多发囊肿。盆腔少量积液，左侧基底节区小软化灶，脊柱退行性改变。2024 年 1 月 17 日，患者在全身麻醉下行根治性子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。病理证实为宫颈恶性黑色素瘤（pT4aN0M0，IIB期）。肿瘤位于宫颈管，大小 3×3 cm，侵及宫颈近全层。未见阴道壁受累，淋巴结（左侧8枚，右侧 6 枚）未见转移。免疫组化：波形蛋白（Vimentin）、S-100、SOX10、HMB45、Melan-A及Ki-67（80%+）阳性，CD45、CK(P)阴性。术后因患者拒绝，未行辅助治疗。患者因双侧下肢疼痛加重 3 周，近 1 周加剧，于 2024 年 8 月 12 日再次入院。2024 年 8 月 14 日腹部CT显示多发转移，包括肝右叶边缘 3.3×3.5 cm低密度肿块，腹膜后、右肾及盆腔肿块，膀胱及直肠旁明显肿瘤侵犯，T10椎体骨质破坏，考虑转移（图1B-E）。上述表现符合疾病复发，目前分类为cT4aN0M1c，IV期，转移至膀胱、直肠、肝脏、肺、骨骼、腹腔及盆腔。患者因肿瘤进展出现急性肾衰竭，建议行肾造瘘术解除梗阻，随后行抗肿瘤治疗。2024 年 8 月 16 日在局部麻醉下行双侧肾造瘘术，术后肾功能逐渐改善。下一代测序（NGS）显示MET、KRAS、NRAS、ROS1、BRAF、KIT均未检测到突变；但肿瘤存在高水平ERBB2（HER2）扩增（估计拷贝数 74.5）及致病性ERBB2点突变（c.2264T>C，p.L755S，19号外显子），变异丰度高达 98.36%。鉴于患者存在急性肾损伤及肌酐水平升高，因肾功能受损，传统化疗被认为不适用。基因检测显示HER2变异（包括HER2扩增和HER2点突变），提示可能对HER2靶向治疗敏感。因此，给予患者探索性治疗方案：德曲妥珠单抗（T-DXd，第 1 天200 mg）联合特瑞普利单抗（第 1 天 240 mg），共 9 个治疗周期（图2）。治疗期间每约 6 周行影像学评估（胸部及腹部CT），具体时间为 2024 年 10 月 2 日、2024 年 11 月 12 日、2024 年 12 月 24 日及 2025 年 2 月 6 日。2024 年 9 月 11 日，完成 2 个周期（约 6 周）后，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估，观察到部分缓解（PR），肿瘤显著缩小。后续于 2024 年 10 月 23 日、2024 年 12 月 4 日及 2025 年 1 月 16 日评估显示疾病稳定（SD），未见进展，但肿瘤未进一步显著缩小（图3）。截至 2025 年 2 月 7 日，患者继续采用相同方案维持治疗，密切监测疾病进一步进展。治疗期间每 3 周监测血常规及肝功能，患者对治疗耐受良好，未观察到显著不良反应。

▲图2 主要临床事件和随访时间线

▲图3 不同治疗时间点的腹部CT扫描显示转移病灶的变化

讨 论

宫颈黏膜黑色素瘤的当前临床管理策略以手术干预为核心，辅以放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗。然而，由于疾病罕见且大规模临床研究不足，缺乏标准化方案，导致其普遍预后不良。尽管采取积极手术，术后复发率之高仍令人震惊，达 60%-80%。对于晚期或复发病例，放疗和化疗（如达卡巴嗪、替莫唑胺）常作为辅助治疗，但疗效仍有限，仅能提供暂时性局部控制。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）和靶向治疗（针对BRAF或KIT突变）已应用于临床，部分病例显示生存期延长。然而，总体缓解率仍低于皮肤黑色素瘤。研究表明，免疫治疗联合放疗可能增强局部控制，但仍缺乏大规模临床证据。值得注意的是，与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤具有独特的分子特征，如BRAF突变率较低，NF1突变发生率较高，这限制了靶向治疗的适用性。其 5 年生存率仍低于 15%，早期转移和高复发率构成主要挑战。因此，未来应致力于探索基于分子分型的综合治疗模式，并推进专门针对黏膜黑色素瘤的专属临床试验。

德曲妥珠单抗（T-DXd）是HER2阳性转移性乳腺癌新的二线标准治疗。在DESTINY-Breast03试验中，与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比，德曲妥珠单抗（T-DXd）显著延长无进展生存期（PFS）（中位 28.8 个月 vs. 6.8 个月）和总生存期（OS）（风险比 0.33），且安全性可控。此外，德曲妥珠单抗（T-DXd）是首个获批用于HER2低表达转移性乳腺癌（IHC 1+或2+/ISH阴性）的抗体偶联药物（ADC），在激素受体阳性或三阴性乳腺癌中尤为有效，推荐在化疗后使用。在胃癌/胃食管交界处腺癌中，德曲妥珠单抗（T-DXd）获批用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期患者，DESTINY-Gastric01试验显示其客观缓解率显著优于传统化疗（静脉注射伊立替康或紫杉醇）。德曲妥珠单抗（T-DXd）是首个获批用于HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗药物，在DESTINY-Lung02等试验中显示出持久的抗肿瘤活性。尽管德曲妥珠单抗（T-DXd）在宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等HER2过表达妇科恶性肿瘤中已显示出显著疗效，但目前尚无关于其用于治疗宫颈黏膜黑色素瘤的直接研究报道。

本病例报告首次记录了特瑞普利单抗联合德曲妥珠单抗（T-DXd）在ERBB2扩增宫颈黏膜恶性黑色素瘤患者中取得的显著临床获益。ERBB2（编码HER2的基因）扩增或过表达通过持续激活下游MAPK/PI3K信号通路驱动肿瘤增殖和转移。在黏膜黑色素瘤中，ERBB2扩增发生率为2%-5%，且与侵袭性行为及不良预后相关。研究证实，高水平ERBB2扩增可可靠预测HER2蛋白过表达，使其成为抗体偶联药物的理想靶点。作为新一代HER2靶向ADC，德曲妥珠单抗（T-DXd）通过其德鲁替康载荷展现出独特优势，该载荷具有强大的膜通透性和旁观者效应——即使在并存RAS/RAF突变的异质性肿瘤中也能实现持续抗肿瘤活性 (29)。观察到的快速且持久的肿瘤退缩与临床前证据一致，即德曲妥珠单抗（T-DXd）在ERBB2扩增异种移植模型中具有强效。

黏膜黑色素瘤以免疫抑制性肿瘤微环境为特征，其中PD-1抑制剂单药缓解率低于 20%。特瑞普利单抗可通过阻断PD-1/PD-L1轴恢复T细胞功能，而德曲妥珠单抗（T-DXd）可能通过免疫原性细胞死亡和抗原释放增强抗肿瘤免疫。这一协同机制得到临床数据支持，即特瑞普利单抗联合抗血管生成药物（如阿昔替尼）在转移性黏膜黑色素瘤中将客观缓解率提升至 48.3%。我们的研究结果进一步验证了PD-1抑制剂联合靶向治疗的可行性，这可能由治疗后观察到的肿瘤浸润CD8+ T细胞增加介导。既往研究表明，ERBB2扩增肿瘤对传统抗HER2单克隆抗体（如曲妥珠单抗）存在原发性耐药，而德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC通过高效递送拓扑异构酶I抑制剂，可克服HER2低表达或异质性扩增带来的治疗局限性。本病例中德曲妥珠单抗（T-DXd）的应用与文献报道一致。文献表明，其在黏膜黑色素瘤新辅助治疗中显著提高CD3+-CD8+ T细胞比例，与病理缓解率呈正相关。该联合治疗可能产生协同“靶向杀伤+免疫激活”效应，对免疫功能较弱的黏膜黑色素瘤尤为有益。

原发性宫颈黏膜黑色素瘤以诊断困难和缺乏标准化治疗方案为特征 (34)。本病例通过ERBB2扩增的分子学确认，为这一罕见亚型建立了生物标志物驱动的治疗模式，突破了传统化疗或免疫治疗单药的局限性。尽管ERBB2扩增在黑色素瘤中不常见，但其可能作为ADC的敏感性标志物，实现对乳腺癌和肺癌中靶向策略的跨癌种借鉴。尽管既往研究将HER2靶向药物耐药归因于ERBB2突变或下游通路激活，但本病例提示，在ERBB2扩增肿瘤中，ADC联合免疫检查点抑制剂可能通过以下机制逆转耐药：①德曲妥珠单抗（T-DXd）诱导的免疫原性细胞死亡增强PD-1抑制剂疗效；②特瑞普利单抗介导的T细胞耗竭逆转及肿瘤微环境调节。这些机制与JUPITER-02等研究中观察到的跨癌种协同效应一致。

本病例强调了对罕见恶性肿瘤进行系统分子检测的必要性。尽管ERBB2扩增可能与RAS/RAF共突变并存，导致对传统抗HER2方案耐药，但德曲妥珠单抗（T-DXd）仍保持敏感性。因此，建议对宫颈黏膜黑色素瘤进行常规ERBB2 IHC/FISH及NGS检测，以识别潜在获益者。本病例为ERBB2扩增宫颈黏膜恶性黑色素瘤提供了一种有前景的新型治疗策略，凸显了分子分型在指导超说明书治疗中的价值。未来多中心合作应建立罕见黏膜黑色素瘤的精准治疗体系，同时探索ADC-免疫治疗协同机制，最终改善这些高度侵袭性恶性肿瘤的生存结局。

参考文献：

Wang XX, Wang MX, Sui C. Case Report: Trastuzumab deruxtecan plus toripalimab in ERBB2-amplified cervical mucosal melanoma. Front Oncol. 2025 Sep 3;15:1625521. doi: 10.3389/fonc.2025.1625521. PMID: 40969261; PMCID: PMC12440719.

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