在非小细胞肺癌（NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排在肺腺癌中常见。ALK阳性（ALK+）患者偶尔会出现可能影响预后的并发基因改变。对于伴有多种同时存在基因突变的ALK+ NSCLC患者，需要新的治疗策略。一名 58 岁男性被诊断为肺腺癌（IVB期，T4N3M1c），存在棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK阳性（EML4-ALK+）重排，携带肿瘤蛋白53（TP53）、表皮生长因子受体（EGFR）和受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2（ERBB2，HER2）突变。经过 3 个周期的化疗后，患者出现不耐受。随后，于 2021 年 4 月 14 日开始口服恩沙替尼（每日225 mg）。恩沙替尼治疗3个月后，患者达到部分缓解；6 个月时达到疾病稳定，该状态持续30个月，直至2024 年 4 月 8 日，期间出现1级皮疹，无脑转移。目前，患者仍在接受恩沙替尼治疗，无疾病进展。本病例表明恩沙替尼在治疗伴多种基因突变的EML4-ALK+肺腺癌中具有潜力。需要通过临床试验进一步研究以评估这种靶向治疗的安全性和有效性。

背 景

非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是肺腺癌，主要由驱动基因突变驱动，主要包括间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排和表皮生长因子受体（EGFR）突变。ALK重排出现在约3-10%的NSCLC患者中，而棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）是肺腺癌中最常见的ALK融合伴侣。EGFR激活突变是晚期NSCLC中另一种主要的可靶向致癌突变，存在于 20-50% 的NSCLC患者中。近年来，靶向治疗彻底改变了NSCLC的治疗格局。ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）和EGFR-TKIs分别被推荐作为ALK重排或EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方案。然而，这些治疗方法通常仅限于单基因突变患者，目前针对涉及多基因突变情况的治疗选择仍然相当有限。

ALK重排和EGFR突变通常被认为是相互排斥的。尽管NSCLC中EGFR/ALK共突变的比例较低，但一些病例或研究报道了这种情况的发生，强调了治疗前进行准确生物标志物检测以识别具有致癌驱动因子的NSCLC亚群的必要性。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也建议在治疗前对腺癌患者进行驱动基因检测，以指导治疗决策。虽然已有多项研究报道了EGFR和ALK重排共存患者的治疗，但尚无携带肿瘤蛋白53（TP53）、EGFR和受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2（ERBB2）并发突变的EML4-ALK阳性（EML4-ALK+）肺腺癌患者的病例报道。对于多基因融合患者，需要探索新的策略。

本文报告了一例EML4-ALK+肺腺癌伴多发转移患者，该患者携带多种基因突变，包括TP53、EGFR和ERBB2。患者接受恩沙替尼治疗 3 个月后达到部分缓解（PR），6 个月时达到疾病稳定（SD），并持续 30 个月。本病例加深了我们对具有多样基因变异的ALK+ NSCLC的理解，并为EML4-ALK+肺腺癌伴多基因融合的新治疗提供了见解。

病 例

患者男，58 岁，无吸烟、饮酒或粉尘接触史，因吞咽时哽咽感持续 6 个多月，于 2021 年 1 月 3 日入院，体力状况（PS）评分为 1 分。既往史包括高血压及因胃出血行胃切除术。有原发性肝癌家族史。体格检查示左侧锁骨上窝可触及质硬、固定、肿大淋巴结，最大直径约 2 cm。2021 年 1 月 5 日至 1 月 13 日，非肿瘤科通过胃镜、胃镜超声活检、胸腹部计算机断层扫描（CT）（图1）及免疫组化（IHC）分析，初步诊断为中下段食管腺癌晚期，伴双肺、肝脏多发转移，以及纵隔、右肺门、双侧颈总动脉旁、腹腔及腹主动脉旁多发淋巴结转移。当患者转诊至肿瘤科专科医生时，转诊前冗长的病理诊断过程延误了治疗。鉴于影像学提示病变可能来源于食管或肺，且患者PS评分为 1 分，于 2021 年 1 月 15 日立即启动化疗以减轻肿瘤负荷（图2H），方案为白蛋白结合型紫杉醇（第 1 天 400 mg）联合顺铂（第 3-5 天每日 30 mg），共 1 个周期。由于食管腺癌罕见且影像学表现复杂，肿瘤科专科医生对初步诊断提出质疑。化疗第 7 天行下一代测序（NGS）检测，显示EML4-ALK重排阳性，同时伴有TP53、EGFR第20外显子及ERBB2（编码人表皮生长因子受体2[HER2]）第20外显子多个点突变。同时，补充检测标志物结果显示甲状腺转录因子-1（TTF-1）阳性、细胞角蛋白7（CK7）阳性、细胞角蛋白（CK）阳性、天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）阳性、波形蛋白（Vimentin）阴性、细胞角蛋白5/6（CK5/6）阴性、S-100蛋白（S-100）阴性、P40阴性、细胞角蛋白20（CK20）阴性，Ki-67约10%。过碘酸-雪夫（PAS）染色阳性。结合胸腹部增强CT（图1），患者于 2021 年 2 月 23 日最终诊断为肺腺癌（IVB期，T4N3M1c），伴ALK重排及多基因突变。头颅磁共振成像（MRI）未见转移灶。

▲图1 一个周期化疗后的影像结果

▲图2 患者肝脏病变及治疗史，以及影像学随访结果

基于诊断结果和驱动基因状态，最终推荐使用ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）进行靶向治疗。然而，由于经济原因，患者拒绝了该方案并继续接受化疗。鉴于1个周期化疗后肿瘤缩小，且肺癌肝转移相较于其他部位转移预后更差，患者于 2021 年 2 月 27 日至 4 月 14 日接受了 2 个周期的系统化疗，方案为白蛋白结合型紫杉醇（第 1 天 400 mg）联合顺铂（第 1-2 天每日 30 mg），随后行顺铂（60 mg）联合白蛋白经导管动脉化疗栓塞术（TACE）。化疗后，患者出现轻度恶心，丙氨酸氨基转移酶轻度升高。随后，患者同意接受靶向治疗。因此，于 2021 年 4 月 14 日开始口服盐酸恩沙替尼（每日 225 mg，一次服用）。恩沙替尼治疗 3 个月后（截至 2021 年 7 月 10 日），患者多发肝转移灶显著缩小，达到部分缓解（PR）（图2C、3B、4B）。患者病情自 2021 年 10 月 15 日至 2024 年 4 月 8 日持续处于疾病稳定（SD）状态，时长约 30 个月，无脑转移（图2-4）。期间患者出现短暂的1级皮疹，目前仍在接受恩沙替尼治疗，无疾病进展。

▲图3 患者接受恩沙替尼前后胸腹部CT影像

▲图4 恩沙替尼治疗前后中下段胸段纵隔内食管局部管壁的改变

讨 论

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，通常在肺腺癌中检出间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。据研究人员所知，这是首例晚期肺腺癌患者携带棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK（EML4-ALK）融合及共存肿瘤蛋白53（TP53）、表皮生长因子受体（EGFR）和受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2（ERBB2）点突变并接受恩沙替尼治疗的病例。

本例患者中检测到的EGFR、人表皮生长因子受体2（HER2）、TP53突变与ALK重排共存，为选择合适的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗带来了挑战，因为目前尚无临床指南明确EGFR-TKI和ALK-TKI的使用顺序。有报道显示，一名同时存在EGFR突变和ALK重排的患者最初接受EGFR-TKI治疗但出现疾病进展，随后使用ALK-TKI治疗达到部分缓解（PR）。另有研究表明，接受EGFR-TKI治疗的患者总缓解率（ORR）较低，而接受ALK-TKI治疗的患者ORR较高。此外，一例携带EGFR突变和EML4-ALK融合的肺腺癌患者从EGFR-TKI与ALK-TKI联合治疗中获益。这表明此类病例的治疗方案仍存在争议。因此，对于携带多基因突变的患者，个体化治疗策略是必要的。

对于多基因变异的患者，优先考虑主要驱动突变是最佳策略。本例患者的下一代测序（NGS）检测显示，EML4-ALK融合的变异丰度（5.79%）高于EGFR突变（1.30%），提示ALK是主要致癌驱动因子。EML4-ALK融合是非小细胞肺癌中最常见的ALK重排类型，本例中检测到最常见的变体1（v1；EML4 13外显子与ALK 20外显子）。对于晚期ALK阳性（ALK+）非小细胞肺癌患者，ALK-TKI是一线标准治疗。此外，一名携带多种共存突变的ALK+非小细胞肺癌患者对ALK-TKI应答良好。本研究中，患者携带罕见的EGFR 20外显子突变（常为框内插入突变），此类突变通常对获批用于经典突变的EGFR-TKI无应答。本例还观察到HER2第20外显子突变（常为框内插入突变），此类突变同样对EGFR-TKI耐药。患者携带的EGFR 20外显子和HER2 20外显子点突变发生率相对较低，相关报道数据有限，目前尚无相关指南或药物推荐。

基于诊断结果和驱动基因状态，最终推荐ALK-TKI治疗。对于此复杂难治性病例，选择合适的ALK抑制剂至关重要。在eXalt3研究中，与克唑替尼相比，恩沙替尼在ALK+非小细胞肺癌患者中对全身和颅内疾病均显示出更优疗效。恩沙替尼最常见的毒性反应为皮疹和转氨酶升高，多为低级别、无症状且可控。总之，恩沙替尼作为一种强效第二代口服ALK-TKI，对中枢神经系统转移具有高活性，在ALK+非小细胞肺癌患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。因此，中断化疗后，患者接受盐酸恩沙替尼靶向治疗。恩沙替尼治疗3个月后患者达到PR，6 个月时达到疾病稳定，并维持约 30 个月。事实证明，患者接受恩沙替尼治疗获得了持久的药物应答。除轻度皮疹外，无其他不良反应。近期一项病例报告显示，一名对奥希替尼耐药后出现获得性EML4-ALK融合的患者接受恩沙替尼治疗，在14个月随访期内维持良好生活质量。此外，既往报道一名携带获得性ALK耐药突变（ALK I1171N）的转移性ALK重排肺癌患者对恩沙替尼应答良好，仅出现轻度皮疹，随访 3 个月无新发脑转移。这些结果提示恩沙替尼是ALK重排肺腺癌患者的潜在治疗选择。

在整个治疗过程中，研究人员与患者及其家属采用共同决策模式，确保治疗方案专业且符合患者实际情况。针对非肿瘤科最初造成的延误，迅速启动化疗方案以减轻肿瘤负荷，并取得了预期效果。此外，通过准确的免疫组化和分子病理分析成功实现了疾病的鉴别诊断，从而获得了患者的信任。尽管后续基因检测提示ALK抑制剂可能是更优选择，但患者因经济原因选择继续化疗。3 个周期后，由于化疗不耐受，患者转而接受恩沙替尼治疗。该治疗不仅不良反应轻微，且疗效显著，患者满意度高，希望在未来的规范化治疗中维持SD状态。

本病例强调了医患有效沟通的重要性和个体化医疗的价值，也为未来类似病例提供了有价值的参考。考虑到当前治疗的良好耐受性，未来我们可能探索血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如雷莫芦单抗）与ALK抑制剂的联合应用，以进一步改善预后，前提是患者能耐受该方案。这一策略主要基于以下观察：本例患者中TP53突变发生率最高（30%）。TP53突变会破坏p53蛋白的抑癌功能，且在接受ALK-TKI或EGFR-TKI治疗时，与较低的客观缓解率、较短的无进展生存期和较差的总生存期相关。

总体而言，恩沙替尼在治疗携带多基因突变的EML4-ALK+肺腺癌中显示出潜力。然而，恩沙替尼的获益能否在更大规模患者群体中实现尚不清楚。需要通过临床试验进一步研究以评估该靶向治疗的安全性和疗效，以及其与其他治疗联合应用的潜力。

本文报告了首例EML4-ALK阳性肺腺癌患者，该患者同时存在TP53、EGFR和ERBB2点突变，接受恩沙替尼治疗 3 个月后达到部分缓解（PR），6 个月时达到疾病稳定（SD），并维持约 30 个月。本病例为EML4-ALK阳性肺腺癌伴多基因突变的管理提供了参考。

参考文献：

Huang X, Zhou L, Xia J, Jian H, Liu J, Huang Y, Chen Q. Ensartinib for EML4-ALK-positive lung adenocarcinoma with comorbid mutations in TP53, EGFR, and ERBB2: a case report. Front Oncol. 2025 Feb 14;15:1520287. doi: 10.3389/fonc.2025.1520287. PMID: 40052122; PMCID: PMC11883823.

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