肝脏作为人体代谢的中枢器官，整合来自胃肠道和脂肪组织的多种信号，调控碳水化合物、脂质和氨基酸的代谢过程。在肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢性疾病的影响下，这一精细的调控网络被破坏，导致代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的发生。这类疾病的核心特征包括肝细胞内甘油三酯积累超过肝脏重量的5%，并可能进一步发展为肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化。近年来研究发现，肝脏不仅处理来自膳食的营养物质，还接收由肠道微生物发酵产生的代谢物（如乙酸、乙醇）以及白色脂肪组织释放的非酯化脂肪酸（NEFA），这些物质共同影响线粒体功能并参与系统性能量平衡的调节。

在研究MASLD与MASH的发生机制时，作者综合使用了人体临床试验、动物模型以及细胞分子生物学实验等多种方法。人体研究中采用稳定同位素标记技术（如碳13标记）追踪葡萄糖、果糖和氨基酸在体内的代谢流向，评估它们对肝脏新生脂肪生成（DNL）的贡献。通过动脉血与门静脉血采样比较，研究人员发现餐后血液中乳酸浓度的上升早于葡萄糖，提示存在肠道-肝脏乳酸穿梭机制。动物模型方面，利用组织特异性基因敲除技术（如肝脏或星状细胞中MCT1转运蛋白的缺失）研究乳酸摄取对肝纤维化的影响；此外，还通过高果糖或高脂饮食诱导小鼠MASH模型，并结合基因编辑工具（如KHK酶抑制）探索果糖代谢在疾病进展中的作用。在分子机制层面，应用蛋白质互作分析、免疫印迹和荧光显微技术观察线粒体与脂滴之间的接触以及相关蛋白（如PNPLA3、Perilipin 5）的功能。药理干预方法包括使用AMPK激动剂（如PXL770）、线粒体解偶联剂（如BAM15、CRMPs）以及甲状腺激素受体β激动剂，评估它们对肝脂肪变性、炎症和纤维化的改善效果。

结果显示，饮食中的葡萄糖和果糖是促进肝脏DNL的重要碳源。果糖通过GLUT5转运体吸收后，经己酮糖激酶（KHK）快速代谢为果糖-1-磷酸，绕过糖酵解限速步骤，直接促进乙酰辅酶A的生成和脂肪合成。抑制KHK活性不仅降低肝脏脂肪积累，还减轻肝星状细胞活化和纤维化。此外，肠道微生物发酵未被吸收的碳水化合物产生乙酸和乙醇，后者通过酒精脱氢酶和CYP2E1代谢为乙醛和乙酸，进一步成为乙酰辅酶A的来源，加剧氧化应激和线粒体损伤。乳酸作为葡萄糖代谢的中间产物，通过单羧酸转运蛋白（MCT）进入肝细胞转化为丙酮酸，进入三羧酸循环推动脂质合成；而抑制星状细胞中的MCT1则显著降低胶原沉积和纤维化程度，说明细胞类型特异性代谢调控在疾病中的不同作用。

图1 肝脏作为底物整合与代谢的中枢枢纽

氨基酸同样被发现是DNL的重要底物，在某些情况下其碳贡献甚至超过葡萄糖。氨基酸通过转氨基作用、还原羧化和酮体生成等替代途径生成乙酰辅酶A，支链氨基酸如亮氨酸还可通过激活mTORC1-SREBP1c信号轴上调脂肪合成酶表达。在MASLD患者中，餐后时期DNL对肝脂质的贡献可达40%，显著高于既往非餐后测量结果，突出了胰岛素抵抗背景下脂肪组织来源的脂肪酸对肝脏脂质合成的驱动作用。

线粒体在MASLD早期表现为代偿性功能亢进，β-氧化和三羧酸循环活性升高，以支持能量需求和高水平DNL。然而随着疾病进展至MASH阶段，线粒体出现结构损伤（如嵴断裂、线粒体肿胀）、氧化能力下降以及活性氧（ROS）产生增加。遗传学研究显示，PNPLA3 I148M等变异通过抑制脂解、增加脂滴稳定性并促进线粒体β-氧化，导致氧化应激和炎症反应。AMPK作为调控线粒体自噬和生物发生的关键分子，其活性在MASH中被炎症因子抑制；而使用AMPK激动剂或甲状腺激素受体β激动剂可增强脂肪酸氧化、改善线粒体功能并减轻肝脂肪变性和纤维化。

白色脂肪组织胰岛素抵抗在MASLD发病中起到核心作用。胰岛素原本抑制脂肪分解，但在胰岛素抵抗状态下，脂肪细胞持续释放NEFA至肝脏。门静脉中高水平的NEFA不仅提供脂质合成底物，还通过β-氧化增加乙酰辅酶A和柠檬酸产量，进一步促进DNL。研究还发现，内脏脂肪与皮下脂肪的功能差异显著：皮下脂肪扩张能力减弱与非酒精性脂肪肝风险密切相关，而内脏脂肪则通过释放炎症因子加剧肝脏胰岛素抵抗和纤维化。增强脂肪组织中的甘油-脂肪酸循环（ futile cycling）可减少脂肪酸释放，改善肝脂质积累，而该过程依赖于线粒体的氧化功能。

图2 MASLD肝细胞中的底物流与线粒体超负荷

综上所述，MASLD和MASH的发生与发展涉及多器官、多层次的代谢网络失调，其中肝脏DNL的增强、线粒体功能紊乱以及脂肪组织-肝脏轴信号异常是核心环节。肠道来源的代谢物（如乳酸、乙酸、乙醇）、膳食果糖和氨基酸通过多种酶和转运蛋白促进脂质合成，而胰岛素抵抗进一步放大这一过程。线粒体在疾病早期代偿性增强氧化功能，后期则出现结构损伤和功能下降。脂肪组织胰岛素抵抗导致持续性脂解，增加肝脏脂肪酸流量并推动DNL。未来的治疗策略应针对多代谢途径整合调控，如改善胰岛素敏感性、增强线粒体功能、抑制果糖代谢或促进脂肪组织甘油-脂肪酸循环，从而同时减少脂质合成并增加氧化消耗，为MASH患者提供新的治疗方向。

原始出处：

Steinberg, G. R., Valvano, C. M., De Nardo, W., & Watt, M. J. (2025). Integrative metabolism in MASLD and MASH: Pathophysiology and emerging mechanisms. Journal of Hepatology, 83, 584–595. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.02.033

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Tags： Journal of Hepatology：MASLD 与 MASH 发病机制深度解析，肝脏代谢紊乱、多器官信号互作及治疗靶点探索