动脉粥样硬化（AS）仍是全球致残、致死的首位心血管病因，虽整体发病率趋缓，却因老龄化与代谢综合征并存而持续高踞疾病负担前列。现代降脂策略以他汀、PCSK9抑制剂为主，虽可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），却面临肌毒性、肝毒性及残余炎症风险，且对甘油三酯（TG）升高、肠道屏障破坏等机制干预有限。

中医学将AS归属“脉痹”“痰瘀”范畴，强调“脾失健运、痰湿内生”为其核心病机。泽泻饮（ZXYF）首载《黄帝内经》，由泽泻、白术、鹿衔草按2∶2∶1配伍，具健脾、利湿、清热功效，临床用于“脾虚湿盛”证型高脂血症，既往实验已证实其可降低血脂、抑制炎症、重塑肠道菌群，但对胆固醇—胆汁酸轴及肠道屏障的整合机制尚缺系统阐释。新近研究提示，肠—肝循环胆汁酸（BAs）不仅介导胆固醇稳态，还通过激活核受体FXR及其下游成纤维细胞生长因子15/19（FGF15/19）信号，调控肠道紧密连接蛋白表达与菌群结构，成为防治AS的潜在枢纽。

基于此，南京中医药大学团队采用高脂饮食（HFD）诱导的ApoE−/−小鼠模型，结合16S rRNA测序、非靶向/靶向代谢组学、分子对接及FXR激动/抑制干预，首次阐明ZXYF通过“菌群—胆汁酸—FXR/FGF15”三元网络，同步纠正脂质代谢紊乱与肠道屏障损伤，为中医从“肠—肝—脉”整体观论治AS提供了现代证据。

图1 论文首图

ZXYF改善高脂饮食诱导的ApoE−/−小鼠的高胆固醇血症和动脉粥样硬化   

在连续8周的干预中，ZXYF低剂量（3.25 g/kg）与高剂量（6.5 g/kg）均显著抑制HFD所致的体重增长，血清总胆固醇（TC）、TG、LDL-C分别下降20%–35%，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高约25%，效果与阿托伐他汀相当甚至更优；主动脉窦油红O染色显示斑块面积减少40%–50%，坏死核心缩小，胶原含量增加，提示斑块稳定性增强。尤其值得注意的是，ZXYF对TG的显著降低弥补了他汀类药物的不足。机制上，ZXYF通过上调肝脏ABCG5/ABCG8转运体，促进胆固醇向胆汁排泄；同时下调血清及回肠炎症因子（TNF-α、IL-1β），提示其抗炎与降脂协同作用。

图2 ZXYF改善高脂饮食诱导的ApoE−/−小鼠的高胆固醇血症和动脉粥样硬化

ZXYF治疗增强高脂饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠的肠道屏障完整

肠道屏障功能破坏是HFD诱导AS的关键环节。研究显示，模型小鼠血清脂多糖（LPS）升高2.8倍，FITC-葡聚糖肠渗透试验证实肠漏显著；回肠组织紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1表达下降，杯状细胞分泌黏蛋白MUC2减少，肠绒毛结构紊乱。ZXYF干预后血清LPS降低60%，肠渗透性恢复近正常水平；ZO-1、Claudin-1及MUC2表达显著上调，肠上皮完整性得以重建。细胞实验进一步证实，ZXYF可逆转游离脂肪酸（FFA）诱导的Caco-2单层细胞TEER下降与FITC-葡聚糖渗透增加，提示其直接作用于肠上皮屏障。

图3 ZXYF治疗增强高脂饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠的肠道屏障完整

ZXYF治疗缓解高脂饮食诱导的ApoE−/−小鼠肠道菌群失调和菌群代谢表型

16S rRNA测序显示，HFD显著降低菌群丰富度（Chao1）与多样性（Shannon、Simpson），Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值升高，提示“促炎”菌群优势；LEfSe分析发现Megamonas、Roseburia等致病菌扩增，而有益菌Akkermansia（AKK）减少。ZXYF重塑菌群结构，F/B比值趋于正常，AKK丰度增加8–10倍，Prevotella、Gemmiger等产短链脂肪酸菌亦同步富集。相关性分析显示，AKK相对丰度与ZO-1、MUC2表达呈正相关，而与血清LPS、斑块面积呈负相关，提示AKK介导了ZXYF的肠道屏障保护与抗AS效应。

图4 ZXYF治疗缓解高脂饮食诱导的ApoE−/−小鼠肠道菌群失调和菌群代谢表型

ZXYF治疗促进胆固醇排泄并改变动脉粥样硬化小鼠的粪便胆汁酸

非靶向代谢组学共鉴定218种差异代谢物，主要富集于“胆汁分泌”“ABC转运体”等通路。模型组粪便中次级胆汁酸（SBAs，如DCA、LCA）升高2–3倍，而初级胆汁酸（PBAs，如CA、CDCA）降低；ZXYF显著逆转这一失衡，恢复PBAs水平并减少DCA、LCA。靶向定量进一步证实，ZXYF使粪便总胆汁酸（TBA）增加1.7倍，而肝脏TBA下降，提示胆汁酸向肠腔排泄增加，肠肝循环受抑。相关性热图显示，DCA、LCA与IL-1β、LPS正相关，与ZO-1、MUC2负相关，而AKK与DCA、LCA呈负相关，提示菌群—胆汁酸—屏障轴的交互作用。

图5 ZXYF治疗促进胆固醇排泄并改变动脉粥样硬化小鼠的粪便胆汁酸

ZXYF对高脂饮食诱导的肝脏脂质积累和肠道屏障损伤的恢复作用依赖于FXR

ZXYF对胆固醇—胆汁酸代谢的调控通过FXR/FGF15轴实现。分子对接显示，泽泻醇A/B与FXR结合能低至-10.5 kcal/mol，提示其可作为FXR配体。动物实验中，HFD升高回肠FXR及FGF15表达，抑制肝脏CYP7A1，导致胆汁酸合成反馈性下调；ZXYF逆转这一负反馈，降低回肠FXR/FGF15，解除对CYP7A1的抑制，促进肝脏新生胆汁酸合成，同时上调ABCG5/8加速胆固醇向胆汁排泄。细胞水平证实，FXR激动剂Fexaramine可阻断ZXYF对Caco-2屏障的保护作用，而FXR抑制剂GSK2033则削弱其降低HepG2脂质沉积的效应，表明ZXYF的肠道屏障修复与降脂功能均依赖FXR信号。

图6 ZXYF对高脂饮食诱导的肝脏脂质积累和肠道屏障损伤的恢复作用依赖于FXR

小结

综上，ZXYF通过“健脾利湿”经典治则，整合调节“菌群—胆汁酸—FXR/FGF15”网络：一方面富集AKK，降低DCA、LCA等细胞毒性SBAs，重建肠道屏障，阻断LPS-炎症-AS轴；另一方面，解除回肠FXR/FGF15对肝脏CYP7A1的负反馈，促进胆汁酸新生与胆固醇排泄，实现“肠-肝-脉”同步调治。该研究不仅阐释了ZXYF防治AS的现代科学内涵，也为中医药基于“肠-肝轴”干预代谢性心血管病提供了可复制的研究范式与潜在候选方案。

参考文献：

Zhou S, Hua S, Chen X, Ni M, Liu J, Wang Y, Wu W, Ding A, Qin Z, Yang X, Chen X, Zhu B, Wu H. ZeXieYin formula alleviates atherosclerosis by regulating SBAs levels through the FXR/FGF15 pathway and restoring intestinal barrier integrity. Chin Med. 2025 May 25;20(1):68. doi: 10.1186/s13020-025-01116-y. PMID: 40414923; PMCID: PMC12103746.

Tags： 中医再亮剑！南京中医药大学首次解密《黄帝内经》古方泽泻饮如何借AKK菌+FXR/FGF15轴逆转动脉粥样硬化，登上国际顶刊！