摘要

Gardner综合征是家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）的一种亚型，其典型的三联征为结直肠息肉、骨瘤和软组织肿瘤。其中, 硬纤维瘤是间充质起源的病变，是Gardner综合征的结肠外表现。Gardner相关纤维瘤（Gardner-associated fibroma，GAF）被认为是与硬纤维瘤和FAP相关的良性软组织病变。在此，我们介绍一例病例，一名18岁的女性患者因“胸闷”完善胸腹部CT后提示：右侧胸腔巨大肿块和左腰肌巨大肿块，完善结肠镜检查和腺瘤性息肉病基因突变检测后被诊断为Gardner 综合征，明确诊断后行“右侧胸腔巨大占位切除术”。三月后，针对左腰肿块予以保守保守治疗,即“他莫昔芬联合西来昔布”治疗。GAF在Gardner 综合征中很常见，但胸部出现如此大的GAF却非常罕见，该病例在前期已进行发表^[1]，本文将对该病例再次进行分析解读，以供学习参考。

案例介绍

女，18岁，在运动后出现胸痛，症状于三月内反复发作，且逐渐加重。于我院就诊时，胸部CT提示：右侧胸腔巨大占位（图1A和1B）。该占位组织穿刺活检提示为硬纤维瘤（图 1C及1D）。胃肠镜检查示：胃肠多发息肉（图2A），直肠息肉活检病理提示: 管状腺瘤（图2B）。回顾家族史发现，患者父亲和祖父死于结肠癌，妹妹和叔叔患有结肠多发息肉（图3）。完善基因检测后，结果提示：腺 瘤 性 息 肉 病 基 因 (adenom atous polyposis coli，APC)外显子15（c.4612_4613delGA（p.Glu1538Ilefs*5））缺失突变致编码蛋白过早终止（图4）。经过多学科会诊后考虑Gardner 综合征。该综合征常累机体多个系统, 故完善全腹部核磁共振提示: 左腰肌巨大肿块（图5A），穿刺组织病理提示：侵袭性硬纤维瘤（图5B）。为减轻患者胸闷等不适症状，拟行“右侧胸腔巨大肿物切除术”。术前备皮发现患者右侧外阴见一大小约2.0cm孤立性肿物，术中请妇产科会诊行右侧外阴肿物切除，术中病理提示硬纤维瘤；行胸腔肿物切除术时，术中见肿瘤起源于纵隔，至少占据右侧胸腔的70%，部分肿瘤侵入左侧胸腔。术后胸部CT提示恢复良好。三月后，患者再次前往我院评估是否可行左腰肿瘤切除术，再次多学科会诊后，考虑该手术风险巨大，并发症较为严重，严重影响患者日后生活质量。充分沟通后患者放弃该手术。根据相关研究，“他莫昔芬联合塞来昔布”可作为硬纤维瘤的药物治疗^{[2, 3]}，并嘱患者定期复查胃肠镜及胸腹部CT。

图1   A和B：肿瘤（23.2 × 13.3 × 13.1厘米）占据右侧胸腔，右肺被压缩至20%，纵隔向左移动。C: 病理提示: 硬纤维瘤. D: 免疫组化提示: CD34+（棕色）细胞浸润。

图2  A: 肠镜检查结果显示结肠、胃和十二指肠多发息肉。B: 直肠息肉活检提示: 管状腺瘤。

图3 家谱：患者祖父和父亲死于结直肠癌。患者妹妹和叔叔均患结直肠多发息肉，其叔叔接受了结直肠切除术。

图4 APC基因外显子 15（c.4612_4613delGA（p.Glu1538Ilefs*5））缺失突变导致移码突变，导致编码蛋白过早终止。

图5  A.全腹部核磁共振提示左腰背肌肿块，与相邻组织边界不清。箭头指向左腰背肿块。B.H&E染色显示，条纹肌束萎缩，胶原蛋白束渗透到局部分散的肌肉束和成纤维细胞之间。

讨论

FAP是一种常染色体显性遗传疾病，主要由APC基因突变所致^[4]。临床上以多发结直肠腺瘤性息肉为特征(常 >10个)，另外不少患者伴随着各种肠外表现，如硬纤维瘤、骨瘤、视网膜色素上皮肥大、十二指肠及壶腹部癌、甲状腺癌、脑肿瘤、表皮样囊肿等^[5]。其中，以硬纤维瘤、骨瘤为肠外表现的多发性结直肠息肉患者被诊断为Gardner综合征。世界卫生组织提出Gardner综合征诊断标准需符合三个条件：（1）结肠直肠息肉（腺瘤）≥100个；（2）APC基因生殖系突变；（3）FAP家族史，以及至少一个表皮样囊肿、骨瘤或硬纤维瘤等结肠外表现，这些结肠外表现经常发生在肠道表现之前。本例患者以肠外表现即胸腔硬纤维瘤导致的胸闷为首发症状，完善相关检查后从而诊断为Gardner综合征。

Gardner 综合征由 Gardner等于1953年首次报道的累及多系统的症候群，是一种罕见的常染色体显性遗传病，属于家族遗传腺瘤性息肉病的一种亚型（与位于常染色体 5q21-q22 的 APC 基因特定区域的突变有关）。研究发现，不同的APC基因突变也与结直肠肿瘤的肠外表现有关（图6）。如密码子1445-1578之间的APC基因突变与Gardner综合征的发生有关，该类患者常出现硬纤维瘤、骨瘤、表皮样囊肿等肠外表现，本例患者APC基因的1538位氨基酸对应的密码子发生突变，导致蛋白质合成提前终止，从而导致患者硬纤维瘤的发生。此外，密码子400-1578之间的APC基因突变常常伴随着典型的胃肠道表现，伴/不伴Gardner综合征；密码子457-1309之间的APC基因突变常伴随壶腹周胃癌/十二指肠腺瘤的发生；密码子463-1445之间的APC基因突变常伴随先天性视网膜色素上皮肥大。不同的APC基因突变也与结直肠息肉数目有关（图6）。密码子1250-1464之间的APC基因突变患者胃肠道息肉数量最多，常表现为严重型FAP；密码子157之前和密码子1578之后的APC基因突变患者胃肠道息肉数量较少。由此可见，基因研究对FAP及其相关软组织肿瘤的研究至关重要。基因检测有望为FAP的监测和评估及其相关软组织肿瘤患者的预后提供强有力的预测作用。

该患者以肠外表现即硬纤维瘤导致的胸闷为首发症状，硬纤维瘤又称硬化性纤维瘤、侵袭性纤维瘤病，是一种罕见的成纤维细胞肿瘤，没有远处转移的能力，但具备局部侵袭的潜能，占全部软组织肿瘤的3%不到，年化发病率为 (2~4) /100 万^[4]。大部分硬纤维瘤为散发出现，其中5%~10%为FAP相关硬纤维瘤。研究发现，FAP相关硬纤维瘤好发于手术部位(如，结肠切除术后的肠系膜或腹壁、回肠贮袋—肛管吻合口) ，手术史是FAP患者发生硬纤维瘤明确的独立危险因素。除手术史外，妊娠史和创伤史也被证实与硬纤维瘤的发生显著相关，妊娠相关创伤和高雌激素水平可能都参与硬纤维瘤的发生，但高雌激素水平与硬纤维瘤相关的证据主要来自个案报道和回顾性报道。而本例患者为青年女性，未婚未育，既往无手术史，因此高雌激素水平可能与该患者发生硬纤维瘤高度相关。另外，该患者硬纤维瘤发生部位并非为常见的肠系膜及腹壁，而为非常罕见的纵隔，这常常易使临床医生误诊为单发的硬纤维瘤。

硬纤维瘤为罕见的软组织肉瘤，目前相关治疗指南的制定、试验的设计大部分是针对散发的硬纤维瘤，而尚无专为 FAP 相关硬纤维瘤制定的诊疗规范及临床试验。目前研究发现，10%~20%的硬纤维瘤患者的肿瘤可能发生自发消退，观察等待可将硬纤维瘤临床干预的时间显著推迟，故目前美国硬纤维瘤协作组指南认为几乎所有无症状的硬纤维瘤患者都应接受一段时间的主动监测，而存在症状、监测后持续进展或解剖部位 (如头/颈、肠系膜) 可能随硬纤维瘤进展而发生功能破坏的患者则需要积极治疗^[4]。目前，手术仍然是硬纤维瘤治疗的首选。当不适合手术切除时，患者可以选择冷冻切除术、放疗或药物治疗。本例患者因巨大的胸腔硬纤维瘤已出现胸闷等不适症状，故有手术指征。但因硬纤维瘤易好发于手术部位，故需积极监测患者的胸腹部CT等。在该患者完善其他全身检查后，发现胸腔、外阴、左侧腰背部多发硬纤维瘤，因左腰背部肌肉对患者站立行走等生活方式有重要作用，若对左腰背部肿物行手术切除，则可能对患者产生重大影响，故而建议予以患者药物治疗。目前研究发现，细胞毒类药物（如多柔比星）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、索拉非尼等）和Notch抑制剂等对硬纤维瘤有不同程度的控制作用，仍有不少研究对不同的患者予以个体化的治疗方案，对于药物治疗不可行或效果不佳及老龄患者可予以放疗。考虑该患者的雌激素水平可能与该患者发生硬纤维瘤高度相关，结合患者经济条件及药物可能不良事件，最终予以患者选择性雌激素受体调节剂“他莫昔芬”联合非甾体抗炎药“塞来昔布”的治疗方案^{[3, 6]}。

本例患者以胸痛为主要的临床表现症状，完善检查后也以胸腔巨大占位收治于外科，若临床医生未重视患者胃肠多发息肉的家族史，则该患者将很可能无法明确最终诊断。这提示我们在临床上，应注重病史的采集，对于一些少见疾病，需有患者是否为多系统疾病，多系统疾病之间有无联系的意识，切勿局限在单一系统疾病而延误病情。在临床实践中，诊断Gardner综合征的能力仍然有限，以肠外表现的患者经常被忽视或误诊，而以纵隔来源的硬纤维瘤为首发表现的更为罕见，更易被误诊。我们希望本文能引起人们能对FAP和相关硬纤维瘤提高重视。

图6 APC基因不同位置突变与相应的临床表现

参考资料：

[1]Yang D, Zeng X, Lv Y, et al. Gardner syndrome with a giant mass in the thoracic cavity: a case report and analysis of the related complications [J]. Int J Clin Exp Pathol, 2020, 13(8): 2158-62.

[2]von Mehren M, Randall R L, Benjamin R S, et al. Soft Tissue Sarcoma, Version 2.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2018, 16(5): 536-63.

[3]Kasper B, Baumgarten C, Garcia J, et al. An update on the management of sporadic desmoid-type fibromatosis: a European Consensus Initiative between Sarcoma PAtients EuroNet (SPAEN) and European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) [J]. Ann Oncol, 2017, 28(10): 2399-408.

[4]葛赛, 王晰程. 家族性腺瘤性息肉病相关硬纤维瘤的分子机制及诊疗进展 [J]. 结直肠肛门外科, 2023, 29(2): 103-9.

[5]吕炳建, 来茂德. 遗传性息肉病的分子遗传学及临床病理学研究进展 [J]. 中华病理学杂志, 2007, 36(6): 418-22.

[6]Quast D R, Schneider R, Burdzik E, et al. Long-term outcome of sporadic and FAP-associated desmoid tumors treated with high-dose selective estrogen receptor modulators and sulindac: a single-center long-term observational study in 134 patients [J]. Fam Cancer, 2016, 15(1): 31-40.

Tags： 以胸腔巨大硬纤维瘤与多发性结直肠息肉为主要表现的Gardner综合征病例报道