尽管BCMA和GPRC5D靶向治疗已用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），但仍需新的治疗选择。塔奎妥单抗是一种靶向GPRC5D的双特异性抗体（GPRC5D×CD3），在单药治疗中已显示出良好疗效。达雷妥尤单抗是抗CD38单抗，具有直接抗肿瘤和免疫调节作用。临床前研究表明，达雷妥尤单抗可增强塔奎妥单抗对骨髓瘤细胞的杀伤作用。

因此学者开展一项Ib期研究，旨在评估塔奎妥单抗联合达雷妥尤单抗在RRMM患者中的安全性与疗效。近日发表于《Blood》。

研究设计&结果

研究设计：该研究为Ib期、开放标签、多队列研究（TRIMM-2）。，纳入接受过≥3线治疗或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重难治的RRMM患者。具体治疗方案：队列1（QW）为 塔奎妥单抗 0.4 mg/kg 每周一次（皮下注射） + 达雷妥尤单抗（按标准方案）；队列2（Q2W）：为塔奎妥单抗 0.8 mg/kg 每两周一次（皮下注射） + 达雷妥尤单抗（按标准方案）。主要终点为安全性，次要/探索性终点包括总缓解率、缓解持续时间、无进展生存期等。

患者特征：共纳入65例患者（QW组14人，Q2W组51人），中位年龄63岁，中位既往治疗线数为5线，62%为三重耐药（PI、IMiD、抗CD38），24.6%曾接受双特异性抗体治疗，54%曾接受抗BCMA治疗（包括CAR-T、ADC、双抗）

安全性：安全性特征与各药物单药治疗一致，未发现新的安全性信号。最常见不良事件（任何级别）包括口腔相关事件（89%，如味觉障碍、口干）、皮肤相关事件（80%）、细胞因子释放综合征（78%，均为1/2级，主要发生在初始剂量阶段，均可缓解）、感染（71%，3/4级感染占29%）、指甲相关事件（68%，均为低级别）。3/4级不良事件发生率81.5%。仅9%的患者因不良事件停药。剂量限制性毒性发生 2例（均在Q2W队列），分别为3级口腔炎/口腔黏膜炎和3级斑丘疹。

疗效:总缓解率方面，QW队列为71.4%，Q2W队列为82.4%；分别有57%的患者达到≥完全缓解。

关键亚组分析：抗CD38初治患者中缓解率高达92%。既往接受过T细胞重定向治疗的患者汇总缓解率为77%。既往接受过双特异性抗体治疗的患者中缓解率为75%。

无进展生存期：QW队列中位PFS为23.3个月，Q2W队列为21.2个月。两队列的中位总生存期均未达到。

缓解持久性： 缓解持续时间长，且随着时间推移加深。在获得缓解后转为较低频率给药的患者中，缓解得以维持。

药效学与机制探索

免疫调节作用：联合治疗观察到达雷妥尤单抗能显著减少免疫抑制性的CD38+调节性T细胞，为塔奎妥单抗发挥作用创造了有利的免疫微环境。

T细胞动态：观察到T细胞的早期再分布和后续恢复/激活。

B细胞保存：总CD19+ B细胞数量未见减少，与塔奎妥单抗单药一致，可能解释了严重感染率相对较低的原因。

总结

有效组合： 塔奎妥单抗联合达雷妥尤单抗在极度难治的RRMM患者中显示出强大的抗肿瘤活性，包括对既往接受过BCMA靶向治疗的患者，为现有疗法难治的患者带来了希望。

安全性可控：联合方案的安全性特征可预测、可管理，与单药治疗一致。

协同机制：药效学数据支持达雷妥尤单抗通过其免疫调节作用增强塔奎妥单抗疗效的协同机制。

未来方向：该联合方案为RRMM提供了新的重要治疗选择。III期MonumenTAL-3研究正在进行中，以进一步验证该组合的疗效。

此外，塔奎妥单抗联合特立妥单抗治疗RRMM的研究也于年初发表于新英格兰医学杂志，显示缓解率为80%，≥完全缓解率为52%，12个月持续缓解率为80%，18个月无进展生存率为70%。

参考文献

Blood . 2025 Sep 22:blood.2025029360. doi: 10.1182/blood.2025029360.

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