编者按

既往已有研究证实恩替卡韦（ETV）单药治疗后超30%的慢乙肝患者存在低病毒血症（LLV），LLV是慢乙肝患者发生肝硬化失代偿和肝癌的独立危险因素，如何突破治疗瓶颈，帮助LLV慢乙肝患者获得HBsAg清除，迈向临床治愈，是临床实践中的一大挑战。

近期，首都医科大学附属北京佑安医院胡中杰教授、郑素军教授发表的一项研究，分析了经ETV治疗超过48周、存在LLV的慢乙肝患者转换治疗策略的疗效结果，研究显示，与换用富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）单药治疗相比，联合聚乙二醇干扰素α（Peg IFNα）治疗，48周时HBsAg清除率和较基线的降幅均显著更高，提示LLV患者联合Peg IFNα更有助于获得HBsAg清除。

研究方法

一项回顾性队列研究，纳入2018年12月至2022年8月在北京佑安医院接受ETV治疗超过48周，HBV DNA可检测到但低于2000 IU/mL的慢乙肝患者，根据患者意愿调整治疗方案，可转为TAF单药治疗（NA组），或ETV联合Peg IFNα治疗（NA+IFN组）。在基线、第24周和第48周评估病毒学、生化学指标。完全病毒学应答（CVR）定义为血清HBV DNA < 10 IU/mL。

基线特征

共纳入127例经ETV治疗存在LLV的慢乙肝患者，男性82例，女性45例；NA组76例，NA+IFN组51例。两组患者除年龄外，其他基线特征均相似（P 均> 0.05）。

基线特征

研究结果

01 HBsAg清除率：LLV慢乙肝患者联合Peg IFNα治疗，48周时HBsAg清除率显著更高

基线时两组患者的HBsAg水平相当，治疗48周时两组的HBsAg水平无显著差异，但24周和48周时，NA+IFN组的HBsAg较基线的降幅均显著更大：

• 24周：-0.17 vs. -0.06 log₁₀ IU/mL, P = 0.011；

• 48周：-0.27 vs. -0.11 log₁₀ IU/mL, P = 0.023。

此外，48周时NA+IFN组的HBsAg清除率显著高于NA组（8.9% vs. 0%, P = 0.017）。

随访期间的HBsAg变化情况

（A）研究期间两组的HBsAg水平（B）24周和48周时HBsAg较基线的变化水平

02 HBeAg清除率：LLV慢乙肝患者联合Peg IFNα治疗，48周时HBeAg水平显著更低

基线时两组的HBeAg水平相似，治疗48周时NA+IFN组的HBeAg水平显著低于NA组（P = 0.038），48周时两组的HBeAg较基线的降幅无统计学差异（P = 0.942）。

随访期间的HBeAg变化情况

（A）研究期间两组的HBeAg水平（B）24周和48周时HBeAg较基线的变化水平

此外，两组患者调整治疗方案后的HBeAg清除率均有所上升，48周时NA+IFN组的HBeAg清除率与NA组相当（16.7% vs. 13.5%, P = 0.734）。

03 病毒学应答率：LLV慢乙肝患者转换治疗方案后完全病毒学应答率均不断提高

基线时两组患者的HBV DNA水平相当（P = 0.807）。48周时，两组患者的HBV DNA水平较基线逐渐降低（P < 0.05），且48周时两组的HBV DNA水平相当（P = 0.874）。24周和48周时，两组间的HBV DNA降幅均相当。

随访期间HBV DNA的动态变化

（A）研究期间两组的HBV DNA水平；（B）24周和48周时HBV DNA较基线的变化水平

患者转换为NA+IFN组和NA组治疗后，24周和48周时的CVR率均逐渐提高且相当：

• 24周：49.0% vs. 56.6%, P = 0.402；

• 48周：CVR率均进一步提高，66.7% vs. 68.4%, P = 0.836。

治疗24周和48周时两组的疗效评价指标

04 安全性：LLV慢乙肝患者联合Peg IFNα治疗耐受性良好

随访期间两种治疗方案均表现出良好的耐受性，研究中没有患者因不良事件中止治疗。24周时，联合Peg IFNα组虽有部分患者出现白细胞减少、血小板减少和ALT升高，但48周时相关事件发生率均明显降低。

NA+IFN组的不良事件发生率

肝霖君有话说

本研究为ETV长期治疗处于LLV的慢乙肝患者的优化治疗策略提供了循证依据，证实换用TAF或联合Peg IFNα均能有效提高CVR率，但联合Peg IFNα方案可使HBsAg快速下降，更有利于获得HBsAg清除，该结果与既往研究结论一致。

需要指出的是，本研究中联合Peg IFNα治疗后48周时HBsAg清除率仅为8.9%，其原因可能是多方面的，如患者的基线HBsAg水平较高（中位3.4 log₁₀ IU/mL）、多数患者（63.2%）为HBeAg阳性等均可能是HBsAg清除率较低的原因；此外，“未名项目”也证实，相较于获得CVR的患者，LLV患者更不易获得临床治愈，可能与LLV患者的免疫应答力较弱有关。

尽管如此，本研究依然表明，对于追求临床治愈的LLV患者，基于Peg IFNα的联合策略是更优选择，期待未来更多研究能细化LLV的管理路径，惠及更多患者。

参考文献：

Wang L, Lu J, Liu D, et al. Adding pegylated interferon-α to nucleos(t)ide analogs improves HBsAg clearance in chronic hepatitis B with low-level viremia[J]. Front Med (Lausanne). 2025, 12: 1642961.

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