缺血性心脏病仍是全球死因排行榜首，2021 年造成约 899 万人死亡，年龄标准化死亡率高达 108.7/10 万。经皮冠脉介入、溶栓等再灌注疗法虽可及时恢复血流，却不可避免触发心肌缺血-再灌注损伤（MI/R），使 10% 的急性心梗患者仍走向死亡，25% 出现心力衰竭。过去二十年，从缺血后适应、细胞治疗到低温、褪黑素、秋水仙碱及多种中药复方，临床前结果喜人，但转化效率低下，根本原因在于 MI/R 的“二次打击”机制——活性氧（ROS）爆发与新型程序性细胞死亡“铁死亡”——尚未被有效同步遏制。核因子 E2 相关因子 2（NRF2）是细胞抗氧化基因的总开关，静息时被 Keap1“束缚”并泛素化降解，一旦解离即可入核启动 HO-1、SOD、GPX4 等下游保护程序；其中 GPX4 被誉为铁死亡“守门人”，可将脂质过氧化物还原为无毒醇。因此，同时激活 NRF2 与 GPX4，被视为遏制 MI/R 的新策略。

夏枯草（Prunella vulgaris L.）系药食同源唇形科草本，《本草纲目》载其“清肝明目、散结消肿”，现代研究提示其具有抗炎、抗氧化、降糖、降压及抗肿瘤活性，且不良反应极低，然而其对 MI/R 是否有效、活性成分与靶点如何，一直缺乏系统阐释。

天津中医药大学高秀梅-王启隆团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的最新研究，首次证实夏枯草水提物通过 NRF2/GPX4 轴同步抑制氧化应激与铁死亡，显著缩小心梗面积并改善心功能，其中熊果酸是关键效应分子，为临床“未病先防、既病防变”提供了可口服、可耐受、机制清晰的新方案。

图1 论文首图

夏枯草减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤

研究采用经典左前降支结扎 40 min、再灌注 24 min 的 SD 大鼠模型，模拟急性 ST 段抬高心梗再通场景。灌胃给予夏枯草水提物 7 天，低、中、高剂量分别为 50、200、400 mg·kg⁻¹·d⁻¹，阳性对照选用钙拮抗剂地尔硫卓 20 mg·kg⁻¹·d⁻¹。超声心动图显示，模型组 EF 降至 48.22%，FS 仅 21.23%，而高剂量夏枯草将 EF 提升至 66.35%，FS 升至 32.94%，与地尔硫卓相当；TTC 染色进一步证实，夏枯草呈剂量依赖地缩小心肌梗死区，中、高剂量组梗死面积减少 16%–18%，低剂量组亦有显著差异。HE 染色可见模型组心肌纤维断裂、间质水肿、大量炎性浸润，夏枯草预处理后肌束排列趋于整齐，间质出血明显减少；TUNEL 检测显示，模型组凋亡指数高达 38%，夏枯草高剂量组降至 12%，血清 cTnI 水平同步下降，提示其可显著抑制心肌细胞凋亡、稳定膜结构。值得注意的是，若于再灌注后即刻给予同等剂量夏枯草，则 EF、FS 仅轻微升高，梗死面积未见明显缩小，证明“预防性用药”是发挥心脏保护的关键时间窗，这与临床高危人群在血运重建前即开始干预的思路完全契合。

图2 夏枯草减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤

夏枯草通过 NRF2 改善 MI/R 期间的氧化损伤

ROS 过度生成是 MI/R 损伤的始动环节。研究首先在 H9C2 大鼠心肌细胞系建立 H₂O₂ 350 μmol·L⁻¹ 4 h 的氧化应激模型，发现夏枯草水提物 100 μg·mL⁻¹ 预处理 8 h 可显著减少 DCFH-DA 探针检测到的胞内 ROS 荧光强度，并提高细胞存活率。机制上，Western blot 显示夏枯草明显上调总 NRF2 及其核转位水平，同时提升下游抗氧化酶 HO-1、SOD 与还原型谷胱甘肽（GSH），降低脂质过氧化终产物 MDA。在体实验亦证实，MI/R 大鼠心肌组织 NRF2、HO-1 蛋白表达被夏枯草显著拉高，NRF2 转录靶基因 NQO-1、GCLC 的 mRNA 水平同步升高，SOD 活性增加 1.6 倍，提示其通过激活 NRF2-ARE 通路全面增强内源性抗氧化网络。免疫荧光共定位进一步发现，夏枯草促使 NRF2 从胞浆向胞核迁移，呈现典型的“激活-转位”动力学。上述结果说明，夏枯草可在心肌缺血-再灌注全过程维持氧化-还原稳态，为后续抑制铁死亡奠定分子基础。

图3 夏枯草通过NRF2改善MI/R期间的氧化损伤

夏枯草中保护心肌细胞免受氧化损伤的活性成分

为明确药效物质基础，作者利用 UHPLC-Q-Orbitrap 技术在水提物中共鉴定到 6 种酚类成分：丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸、迷迭香酸及夏枯草苷；结合前期研究，进一步把熊果酸纳入考察。分子对接显示，迷迭香酸、夏枯草苷、熊果酸、原儿茶酸与 Keap1 具有较高亲和力（结合能 −8.6 至 −6.4 kJ·mol⁻¹），可嵌入 Keap1 的 Arg-415、Ser-508 等关键氨基酸残基，从而阻碍 Keap1 对 NRF2 的泛素化降解。功能验证中，10 μmol·L⁻¹ 熊果酸即可显著提高总 NRF2 及核内 NRF2 水平，其增强效应优于同浓度其他酚酸；在 H₂O₂ 损伤模型中，熊果酸、原儿茶醛、夏枯草苷的最低有效浓度分别为 5、12.5、50 μmol·L⁻¹，而丹参素与迷迭香酸需 100 μmol·L⁻¹ 才显现保护作用，提示熊果酸是夏枯草抗氧化损伤的核心活性成分。值得注意的是，熊果酸为五环三萜羧酸，口服生物利用度较高，已在多种水果、草药中广泛存在，安全性良好，为其临床转化提供极大便利。

图4 夏枯草中保护心肌细胞免受氧化损伤的活性成分

NRF2 介导夏枯草对心肌细胞的保护作用

为验证“夏枯草→NRF2→心肌保护”因果链，作者引入 NRF2⁻/⁻ 小鼠。实验设计同前，野生型与敲除鼠均设假手术、MI/R、MI/R+夏枯草 860 mg·kg⁻¹、MI/R+熊果酸 215 mg·kg⁻¹ 四组。超声结果显示，夏枯草与熊果酸在野生型小鼠可将 EF、FS 恢复至假手术 90% 水平，并显著减少 TUNEL 阳性细胞；但在 NRF2⁻/⁻ 小鼠，上述获益几乎完全消失，提示其保护效应呈 NRF2 依赖。Western blot 进一步证实，夏枯草与熊果酸仅在野生型心肌上调 HO-1、GPX4 等下游蛋白，而在敲除鼠中上调效应被废除；且敲除鼠基线 GPX4 即显著降低，更易发生铁死亡，从侧面说明 NRF2 是维系心肌抗氧化与抗铁死亡网络的“总阀门”。该部分实验严谨排除 off-target 效应，为后续临床以 NRF2 激活作为生物标志物及干预靶点提供遗传学证据。

图5 NRF2介导夏枯草对心肌细胞的保护作用

夏枯草通过 NRF2/GPX4 通路保护心肌细胞免受铁死亡

铁死亡是 MI/R 后期心肌细胞丢失的新模式，其特征为 GPX4 介导的脂质过氧化物清除失效，导致膜脂质 ROS 爆发。研究观察到，MI/R 大鼠心肌 GPX4、SLC7A11 蛋白显著下调，脂质过氧化标志物 4-HNE、MDA 升高 3–4 倍，铁死亡敏感基因 PTGS2 上调；而夏枯草高剂量组可逆转上述变化，并提升 GSH 含量，提示其有效阻断铁死亡。RSL3（1 μmol·L⁻¹，12 h）诱导的 H9C2 细胞铁死亡模型进一步证实，夏枯草 12.5–100 μg·mL⁻¹ 呈剂量依赖地提高细胞存活率，而熊果酸 10 μmol·L⁻¹ 即可完全逆转 RSL3 损伤，其余酚酸无效。BODIPY 581/591 探针显示，RSL3 使氧化型荧光增强 2.5 倍，夏枯草与熊果酸显著降低脂质过氧化物水平。更关键的是，当使用 NRF2 特异性抑制剂 ML385 或 NRF2⁻/⁻ 细胞时，夏枯草与熊果酸的保护效应均被取消，且 GPX4 上调消失，直接证明“NRF2→GPX4→抗铁死亡”是夏枯草的核心作用轴。至此，研究首次将“药食同源”草本与铁死亡抑制联系起来，为 MI/R 提供“抗氧化+抗铁死亡”双重干预的新范式。

图6 夏枯草通过NRF2/GPX4通路保护心肌细胞免受铁死亡

小结

该研究系统阐明了夏枯草通过 NRF2/GPX4 轴抑制氧化应激与铁死亡、减轻 MI/R 损伤的分子机制，并锁定熊果酸为主要效应成分，为传统中药现代化研究提供了范式。临床层面，夏枯草作为凉茶原料已被广泛接受，安全性高，可在冠脉介入术前口服预防，亦适用于高血压、糖尿病等 MI/R 高危人群的长期调养。未来仍需开展多中心、随机对照临床试验，以心脏磁共振、循环 NRF2 活性、脂质过氧化代谢组学为终点，验证其疗效与剂量；同时可借助纳米晶、固体分散体等技术提高熊果酸口服生物利用度，或将其与支架涂层、灌注液结合，实现“系统+局部”联合保护。随着“精准医学”与“治未病”理念深入，夏枯草这一古老凉茶有望跻身心梗防治一线，为全球缺血性心脏病患者带来“中国式”解决方案。

参考文献：

Leng L, Li P, Liu R, Francis OB, Song S, Sui Y, Yang Y, Wang Y, Sun X, Miao R, Yuan Q, Li X, Yang W, Gao X, Wang Q. The main active components of Prunella vulgaris L. alleviate myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting oxidative stress and ferroptosis via the NRF2/GPX4 pathway. J Ethnopharmacol. 2025 Apr 9;345:119630. doi: 10.1016/j.jep.2025.119630. Epub 2025 Mar 13. PMID: 40089199.

Tags： 突破性进展！天津中医药大学发布：夏枯草提取物缩小心梗面积、改善心功能，或改写急性冠脉综合征防治指南！