肠易激综合征（IBS）作为最常见的功能性胃肠疾病，以慢性腹痛和排便习惯改变为主要临床表现，严重影响患者生活质量。尽管其发病机制复杂，不同机制如肠-脑轴功能失调、肠道菌群紊乱及异常的内脏痛觉敏感均被广泛研究，而免疫介导的肥大细胞活化日益被认为是腹痛的重要环节。食物被广大IBS患者视为症状诱发因子，然而，围绕食物抗原的系统性IgE过敏常未能解释IBS的腹痛症状，这提示存在局部肠道免疫异常及神经免疫互作的潜在机制。心理应激作为IBS众多环境诱因中的关键因素，能改变肠道通透性与免疫状态，同时影响神经痛觉通路，但其如何影响肠道对食物抗原的免疫反应及疼痛感知仍未有清晰解析。

近期，发表于消化道权威期刊Gastroenterology的一项研究，围绕IBS患者普遍面临的食物诱导腹痛症状，探索了心理应激如何通过诱发肠道局部免疫异常，促进食物抗原诱导的疼痛敏化。研究者使用避水应激(WAS)小鼠模型结合蛋白质抗原卵白蛋白（OVA）给予术，精确揭示了心理应激在维持口服耐受性中的破坏作用，以及随后促发的IgE介导的肥大细胞活化，导致结肠和小肠局部感觉神经元兴奋性升高。研究还发现H1组胺受体在这一机制中起关键作用，Antagonist组胺拮抗剂可明显缓解症状，暗示潜在的临床干预策略。

本研究采用WAS诱导心理压力模型，结合OVA口服免疫建立小鼠模型，并在应激及后续无应激再暴露阶段评估肠道疼痛行为（通过结肠扩张诱发的内脏运动反应—VMR）、肠道传入神经放电（外周神经兴奋性指标）、肠粘膜及淋巴组织免疫表型分析（流式细胞术）、脂肪细胞因子mRNA表达（RT-qPCR）及神经元膜兴奋性变化（补丁钳技术）等多层面功能性与分子性指标，结合肥大细胞稳定剂、抗IgE抗体治疗及部分基因缺陷模型（Stat6-/-, Igh7-/-）阐述关键免疫信号通路及效应机制。

研究结果

1，心理应激破坏食物口服耐受性，促进局部肥大细胞活化及食物抗原诱导的结肠疼痛敏化

小鼠经WAS暴露并口服OVA（WAS/OVA），5周无应激后再暴露OVA时，仅该组小鼠表现出明显的病理性腹部肌肉收缩反应（VMR）增强，提示食物诱导的内脏高敏感（VHS）。OVA再暴露引起WAS/OVA小鼠大肠内肥大细胞特异性炎症介质基因（Tpsab1）表达明显升高，而系统性过敏反应（耳部皮内注射肿胀）缺失，显示局部免疫激活存在无系统过敏状态。体内肥大细胞稳定剂多昔那唑治疗显著抑制了疼痛反应，确认肥大细胞的关键角色。

图：WAS/OVA＋OVA小鼠因肥大细胞活化导致结肠疼痛信号显著增强

2，WAS/OVA处理增强小肠传入神经对机械刺激的兴奋性，提示全肠道疼痛敏化

利用离体回肠传入神经激发记录，发现仅WAS/OVA小鼠在OVA再暴露后出现回肠传入神经放电显著增加，显示不仅结肠，小肠同样存在食物抗原介导的过敏性疼痛机制。免疫细胞总数及其比例并未显著改变，排除整体免疫细胞浸润导致的敏化。

图：WAS/OVA诱导的食物抗原再暴露显著增加小肠机械刺激神经放电

3，IgE介导的Ⅱ型免疫应答介入疼痛信号传导，STAT6信号通路为关键调控因子

抗IgE中和治疗及IgE缺陷小鼠均表现VHS减轻，STAT6缺失小鼠疼痛信号显著下降，表明心理应激促使Ⅱ型免疫特征（IL-4、IL-13分泌上调）及IgE依赖的肥大细胞活化参与神经敏化过程。肠系膜淋巴结细胞在OVA刺激下分泌IL-13明显增多，趨向Ⅱ型细胞因子环境。

图：IgE依赖和STAT6介导的Ⅱ型免疫应答促进WAS/OVA小鼠肠痛信号

4，WAS/OVA鼠肠道组织液可增加感觉神经元兴奋性，组胺H1受体拮抗剂有效抑制此效应

灌注神经元过夜培养，WAS/OVA小鼠肠道（回肠与结肠）可显著降低神经元动作电位诱发电流阈值，反映神经元敏化。抗IgE给药或使用STAT6缺陷小鼠肠液均明显减弱此兴奋性增强。H1受体拮抗剂吡咯拉明可逆转肠液诱导的神经元兴奋性升高，体内给药亦显著降低离体肠神经放电。

图：组胺H1受体介导的神经元兴奋性增强在心理应激诱导的食物抗原敏化模型中发挥重要作用

研究价值与意义

这项研究系统性地揭示了心理应激如何通过破坏口服耐受性，启动肠道Ⅱ型免疫反应，引发IgE依赖性肥大细胞活化，最终导致小肠与结肠内在痛觉通路的异常增强。该机制未伴随系统性过敏，符合IBS患者食物诱发症状局限于胃肠道的特点，拓宽了我们对IBS食物诱发腹痛发病机制的理解。尤其发现组胺H1受体拮抗剂能有效抑制神经激活，为临床中针对食物诱发肠道痛觉异常的药物干预提供了理论依据。该模型拓展了之前感染模型（如肠道细菌感染）对食物耐受性破坏的研究，表明心理应激作为独立因素即可介导这种免疫-神经网络失稳，意义重大。

未来需进一步研究心理应激引发的肠粘膜通透性变化、免疫调节细胞（如调节性T细胞）功能动态及肠道菌群对这一过程的影响。同时，不同食物抗原及其处理方式对该机制的触发程度差异亦值得探究。整体而言，本研究为IBS等功能性胃肠疾病病理机制的精准靶向治疗奠定了坚实基础。

原始出处

Psychological Stress-Induced Local Immune Response to Food Antigens Increases Pain Signaling Across the Gut in Mice,Aguilera-Lizarraga, Javier et al.Gastroenterology, Volume 169, Issue 1, 104 - 118.e4

Tags： Gastroenterology：心理应激如何诱发肠易激综合征食物性腹痛？新研究揭示免疫与神经互作机制