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开放性创伤、骨肉瘤、感染或先天性疾病等引起的感染性骨缺损一直是生物医学领域的一个重大挑战。传统的治疗策略包括游离腓骨移植、Papineau技术、Masquelet技术、Illizarov方法、抗感染重组异种骨移植等,都存在一些缺陷,如自体移植物的二次创伤、同种异体移植物的免疫排斥反应以及骨水泥难以降解需要二次手术等。因此开发一类具有良好的成骨分化能力、兼具杀菌活性的生物材料,具有重要的科学和临床价值。
近期,郑州大学附属人民医院(河南省人民医院)金毅、郑稼和郑州大学第一附属医院荆自伟团队报道了一种锰单原子纳米酶功能化修饰的3D打印Mn/HSAE@BCP支架,该支架可以通过级联反应催化H2O2生成羟基自由基(•OH)和超氧阴离子(O2•-),Mn/HSAE突出的热转换效率也可用于声动力治疗(SDT)。化学动力治疗(CDT)/ SDT的协同策略能够产生丰富的活性氧(ROS)来杀死细菌。此外,Mn/HSAE@BCP支架增强的抗菌效果有利于体外成骨诱导因子的表达,进一步促进体内骨再生。相关工作以“Mn Single-Atom Nanozyme Functionalized 3D-Printed Bioceramic Scaffolds for Enhanced Antibacterial Activity and Bone Regeneration”为题发表在Advanced Healthcare Materials。
图1. 锰单原子纳米酶功能化的3D打印支架材料的制备方法及用于治疗感染性骨缺损的示意图。
【研究重点】
在团队前期工作的基础上,作者使用数字光处理技术开发一类3D打印生物活性玻璃支架(20%的45S5生物玻璃和80%的双相磷酸钙(羟基磷灰石: β-磷酸三钙 = 6: 4));并通过将锰(Mn)原子锚定在无定形氮掺杂碳结构上、且表面包裹透明质酸制备锰单原子纳米酶Mn/HSAE,将该纳米酶整合到生物活性玻璃支架中,得到Mn/HSAE@BCP支架(图1)。Mn/HSAE@BCP支架具有均匀、相互连接的多孔结构;XPS结果证实Mn/HSAE成功整合到支架上;Mn含量约为0.0146 wt%;支架的孔隙率、孔径和力学强度分别为9.79%、340.5 μm和0.72MPa (图2)。
图2. Mn/HSAE纳米酶和Mn/HSAE@BCP支架的理化特性表征。
Mn/HSAE具有类CAT、OXD和POD酶活性,其中OXD和POD酶活性在弱酸性环境(pH 5.5)中显著提高;OXD酶活性可以氧化葡萄糖生成H2O2,作为CAT酶底物生成O2;反过来,OXD酶活性催化电子转移到O2产生O2•-;H2O2也可作为POD酶的底物用于生成•OH(图3)。此外,Mn/HSAE@BCP支架的优异的热转化效率,结合级联催化反应产生的O2,可用于声动力治疗;Mn/HSAE@BCP支架通过协同的CDT、SDT可发挥强效的抗金黄色葡萄球菌和大肠杆菌作用(图4)。
图3. Mn/HSAE@BCP支架的类酶活性评价。
图4. Mn/HSAE@BCP支架的体外抗菌活性评价。
体外研究发现,经HSAE@BCP支架处理后,茜素红染色和碱性磷酸酶染色观察到hBMSCs细胞中明显的钙沉积和碱性磷酸酶(ALP)产生;WB实验表明HSAE@BCP支架组的OPN、ALP、Runx2和OSX的蛋白表达水平显著上调;RT-PCR实验也证实HSAE@BCP支架组的COL1、OCN、Runx2和OPG的基因表达水平明显增高(图5)。
图5. Mn/HSAE@BCP支架的体外成骨诱导活性评价。
为了评价Mn/HSAE@BCP支架的体内修复感染性骨缺损的活性,作者构建金葡菌感染的新西兰大白兔胫骨近端缺损模型。X射线和micro CT观察到Mn/HSAE@BCP scaffolds协同超声(2 W/cm2, 10 min, 50% duty cycle)治疗组显示出最优的骨再生能力。此外,新生骨定量分析结果也提示纳米酶支架协同超声治疗组的骨密度(Tb.BMD)、骨体积/组织体积百分比(Tb.BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)和骨小梁数量(Tb.N)明显优于其他组(图6)。
图6. Mn/HSAE@BCP支架的体内活性评价。
【结论与展望】
综上,本论文提出的Mn/HSAE@BCP支架具有CAT、OXD和POD样类酶活性,可通过级联反应催化H2O2转化为•OH和O2•-。Mn/HSAE的氮掺杂碳结构赋予Mn/HSAE@BCP支架突出的热转化效率,从而通过CDT/SDT协同策略产生足够的ROS来清除金黄色葡萄球菌或大肠杆菌。此外,Mn/HSAE@BCP支架增强的抗菌效果有利于体外上调成骨诱导因子(如COL1、Runx2、OCN、OPG)等的表达,体内促进骨再生,为感染性骨缺损的治疗提供了一种高效解决方案。
郑州大学附属人民医院(河南省人民医院)金毅教授、郑稼教授和郑州大学第一附属医院荆自伟博士为该论文共同通讯作者,郑州大学附属人民医院(河南省人民医院)高宗炎博士为本论文第一作者。本研究受到国家自然科学金、河南省青年人才托举工程计划、河南省中青年卫生健康科技创新优青人才项目等项目资助。
原文链接:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202303182
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