导语

食管癌是亚洲地区高发的癌症类型之一，食管鳞状细胞癌（ESCC）是其主要亚型。ESCC患者多在晚期或转移阶段才被诊断，传统的化疗一线治疗方案，反应率低，生存期短，且化疗相关毒性显著影响患者生活质量。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗的方案虽有生存期改善，但毒性问题仍未解决。因此，探索一种无化疗的联合治疗方案，既能有效控制肿瘤，又能降低毒性，是当前临床研究的重要方向。

近日，郑州大学第一附属医院王峰教授、樊青霞教授团队牵头，联合河南省5家三甲医院开展安罗替尼联合贝莫苏拜单抗去化疗方案一线治疗晚期ESCC的前瞻性多中心Ⅱ期临床研究（ALTER-E-003）。研究首次证实安罗替尼联合贝莫苏拜单抗在晚期ESCC中的疗效和安全性，并基于世和基因全外显子测序技术（WES），分析了潜在的疗效生物标志物。该研究为安罗替尼联合贝莫苏拜单抗去化疗方案在晚期ESCC患者一线治疗的应用提供了有力证据，为此类患者提供新的治疗选择。相关成果于近日发表在国际权威期刊Molecular Cancer（IF= 33.9）。

研究亮点

1. 创新性：首次证实安罗替尼联合贝莫苏拜单抗用于晚期ESCC一线治疗的疗效和安全性，为临床提供了一种全新的去化疗方案选择；

2. 安全有效：联合方案客观缓解率（ORR）56.5%，中位无进展生存期（PFS）15.74个月，中位总生存期（OS）20.57个月，且治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低，显示出良好的临床获益和耐受性；

3. 疗效标志物：研究发现TP53+/FAT1+/NOTCH3-突变组合与去化疗方案更好的治疗反应和更长的生存期相关。

研究结果

ALTER-E-003研究是一项多中心、单臂II期临床试验，2022年3月至2022年9月共计入组46例晚期ESCC患者。患者接受安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的一线治疗，主要终点为ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR），PFS，OS及安全性等。

临床获益显著且耐受性良好

研究中位随访时间17.64个月，根据RECIST 1.1标准，46例患者中1例达到完全缓解（CR），25例达到部分缓解（PR），16例病情稳定（SD），1例出现疾病进展（PD）（表1）。研究者确认的ORR为56.5%（95%CI: 41.1%–71.1%），DCR为91.3%（95%CI: 79.2%–97.6%）（表1）。中位PFS为15.74个月（95%CI: 9.03–21.91个月），中位OS为20.57个月（95%CI: 14.65–NR）（图1）。

表1. 研究者评估的最佳疗效反应

图1. 患者生存获益情况

安全性方面，93.5%的患者出现了TRAEs，但其中仅有28.3%为3级或以上事件，且未报告治疗相关死亡事件。常见的TRAEs包括，高血压（47.8%）、甲状腺功能减退（37.0%）、白细胞计数减少（34.8%）和贫血（32.6%）。该方案在为患者带来显著临床获益的同时，展现出良好的安全性。

疗效生物标志物新发现

对41例可获得基线组织的患者进行WES检测，以进一步探索潜在生物标志物。结果显示，TP53、FAT1和NOTCH3突变与临床获益相关。携带TP53突变的患者ORR比例较高（63.6% vs 16.7%, p = 0.068），且PFS和OS均较长（图2A）。同时，携带FAT1突变的患者获得ORR的比例也较高（100.0% vs 51.4%, p = 0.118），PFS和OS也较长（图2B）。然而，携带NOTCH3突变的患者ORR比例显著更低（0% vs 62.9%, p = 0.029），PFS和OS均更短（图2C）。

图2. 基因突变与患者临床获益相关性

研究进一步对上述生物标志物进行联合分析，将仅携带TP53或FAT1突变，但无NOTCH3突变的患者定义为TP53+/FAT1+/NOTCH3-预测标志物阳性（图3A）。结果显示，预测标阳性的患者使用安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的ORR显著高于阴性患者（p < 0.001，图3B）。同时，预测标志物阳性的患者PFS（HR=0.27，p = 0.005，图3C）和OS（HR=0.29，p = 0.006，图3D）均显著更长。

图3. TP53+/FAT1+/NOTCH3-预测标志物与患者临床获益相关性

结语

研究首次证实安罗替尼联合贝莫苏拜单抗作为去化疗一线治疗方案在晚期ESCC中的疗效与安全性，突破了传统化疗与免疫联合化疗的局限性。生物标志物分析提示，TP53+/FAT1+/NOTCH3-可预测患者获益情况，推动治疗向更精准化迈进。未来更大规模的随机对照试验可进一步验证这一发现，推动ESCC治疗迈向精准化、低毒化新时代。

参考文献

Meng X, Yang X, Hong Y, et al. Anlotinib combined with benmelstobart as a chemo-free first-line treatment in advanced esophageal squamous cell carcinoma: an exploratory multicenter, single-arm phase II clinical trial[J]. Molecular Cancer, 2025, 24(1): 1-13.

Tags： Mol Cancer重磅：晚期食管鳞癌一线去化疗突破：靶免联合实现更长生存