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由结核分枝杆菌(Mtb)引起的结核病是全球健康问题,该问题因病原体延迟宿主T细胞免疫反应而变得更为复杂。T细胞向感染部位募集的延迟是Mtb生存的关键,使其能够发生持续、慢性感染。
2024年10月22日,首都医科大学庞宇、Yuan Jinfeng共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“Kynurenine-AhR reduces T-cell infiltration and induces a delayed T-cell immune response by suppressing the STAT1-CXCL9/CXCL10 axis in tuberculosis”的研究论文。该研究探索了Mtb对宿主色氨酸代谢的影响。Mtb上调炎性巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1),增加犬尿氨酸(Kyn)的产生。
随后,Kyn激活芳烃受体(AhR),上调细胞因子信号转导3抑制因子,并抑制JAK-STAT1信号通路,导致趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌减少,这些因子对T细胞募集到肺部至关重要。小鼠模型实验结果表明,AhR敲除显著增强了T细胞浸润和活性,破坏Mtb诱导的免疫抑制。相比之下,Kyn注射明显抑制了T细胞浸润和活性。该研究表明AhR和IDO1是结核病的潜在治疗靶点,为增强宿主对结核病的免疫反应和疫苗开发工作奠定了基础。
结核分枝杆菌(Mtb)是导致结核病的病原体,可以延迟T细胞向肺部的募集,延缓适应性免疫的发生。这种延迟是Mtb建立其主要生态位的关键策略,也可能是通过适应性免疫根除Mtb的关键。
Mtb感染期间,适应性免疫对于控制细菌复制至关重要。CD4+ T细胞分泌干扰素-γ(IFN-γ),IFN-γ激活巨噬细胞并增强其杀菌能力。人类免疫缺陷病毒和结核病合并感染模型已经证实了CD4+ T细胞在控制结核病感染中的重要性。此外,CD8+ 效应T细胞(CTL)可以直接杀死受感染的细胞,达到消除细菌目的。在猕猴结核病模型中,CD8+ T细胞耗竭严重影响了对Mtb感染的早期治疗。为实现对Mtb的免疫治疗,不仅需要考虑T细胞的活化状态,还需要考虑其在感染部位的浸润率。肿瘤免疫疗法和过继性T细胞转移在抑制实体瘤生长方面效果较差,凸显了T细胞募集和浸润在宿主免疫反应中的重要性。
图1 Mtb通过激活IDO1-Kyn通路抑制T细胞浸润(摘自Cellular & Molecular Immunology )
影响T细胞到达感染部位的因素多种多样,如抗原呈递的限制和调节性T细胞(Treg)群体的高度抑制性扩增,限制了效应T细胞的激活和增殖。结核病感染过程中,炎性巨噬细胞分泌的趋化因子也是影响T细胞浸润感染部位的重要因素。最初,在胎盘中确定了色氨酸代谢在诱导免疫耐受中的重要性。然而,越来越多的证据表明,肿瘤和病原体可以利用免疫耐受机制来逃避免疫监视,从而加剧疾病的病理生理学进展。代谢组学分析显示,Mtb感染诱导巨噬细胞中色氨酸代谢增加。
色氨酸代谢物犬尿氨酸(Kyn)是炎症和T细胞活性的负调节因子。Kyn通过促进T细胞凋亡和诱导Tregs表现出免疫抑制特性。研究表明,Kyn可以激活关键信号分子芳基烃受体(AhR),通过Treg-巨噬细胞抑制轴驱动T细胞功能障碍。已在CTL中以AhR依赖性方式证实了Kyn在诱导PD-1中的作用,但尚不清楚Kyn是否可以影响炎性巨噬细胞对T细胞的募集,从而影响结核病中的适应性免疫反应。该研究发现Mtb通过增加炎性巨噬细胞中吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的表达来促进Kyn的产生,从而增加细胞内AhR的表达。AhR随后上调细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)的表达,抑制JAK-STAT1通路的激活,导致趋化因子表达降低,从而抑制T细胞向肺部感染部位的迁移。
参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41423-024-01230-1
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