二氢丹参酮I在杀灭幽门螺杆菌的时候，不仅可以破坏生物膜，同时可以杀灭附着在生物膜上的细菌，起到了对幽门螺杆菌“连根拔起”的作用。

毕洪凯南京医科大学基础医学院教授

最新全球癌症数据显示，在中国457万的年癌症新发病例中，胃癌新发病例48万，占10.8%，位列前三。在胃癌高发的中国，幽门螺杆菌感染率高达50%，且抗生素耐药问题日益严重，导致根除率不断下降。

近日，南京医科大学基础医学院毕洪凯教授团队成功筛选出新型抗耐药性幽门螺杆菌的候选药物——二氢丹参酮I。二氢丹参酮I具有高效快速杀灭幽门螺杆菌、抗幽门螺杆菌生物膜、安全以及不易耐药等优越特性，有望作为抗幽门螺杆菌候选药物进入临床前研究。该成果在线发表在国际抗菌药物权威期刊《抗微生物剂与化疗》上。

传统疗法首次治疗失败率约为10%

在显微镜下长度只有2.5微米到4微米，宽度只有0.5微米到1微米，“张牙舞爪”的螺旋形弯曲的细菌——幽门螺杆菌，不仅能够导致急慢性胃炎和胃、十二指肠溃疡及淋巴增生性胃淋巴瘤等疾病，同时还与胃癌和肝癌、糖尿病有关。

含两种抗生素的三联和四联疗法是我国常使用的治疗幽门螺杆菌的方法，但传统的治疗方法，并不能将幽门螺杆菌斩草除根。

图源：胃肠病公众号

“传统疗法的首次治疗失败率约为10%，有的患者会产生腹泻或者胃肠道菌群紊乱。还有的对青霉素过敏，可以选择的抗生素就比较少。同时，长期使用抗生素会令细菌产生耐药性，使抗生素药效变差，完全不能达到根除的效果。”毕洪凯说：“细菌对某种抗生素耐药，同时也会对其他抗生素耐药，而且耐药性还可以在不同的细菌之间，通过耐药基因相互传播，使细菌耐药性复杂化。”

幽门螺杆菌在抵抗敌军入侵时，还会狡猾地给自己形成一个生物膜“保护罩”，而生物膜对抗生素会有抵抗作用，导致幽门螺杆菌耐药性增高，影响治疗效果，降低根治率。

丹参提取物细胞实验可抑制多重耐药菌株

1994年，世界卫生组织将幽门螺杆菌归为I类致癌因子，因为它在胃癌发生发展中起着主导作用。如何根除这个健康杀手？2017年，毕洪凯团队通过初步实验有了突破口——丹参。

丹参是我国应用最广泛的活血、化瘀的传统中药之一,其脂溶性提取物即丹参酮类化合物，包括丹参酮I、二氢丹参酮、丹参酮ⅡA、隐丹参酮等30多个单体。丹参酮类化合物具有多种药理学作用，如抗癌、抗阳性细菌、抗炎、雌激素样活性和心血管保护等，但抗幽门螺杆菌的作用未见报道。

“此前，我们对1000多种中药单体进行细胞水平筛选，最终确定丹参中的二氢丹参酮I单体杀灭幽门螺杆菌效果最佳。做细胞实验时发现，当二氢丹参酮I的使用浓度为0.125微克/毫升—0.5微克/毫升时，就可以抑制多个幽门螺杆菌株，包括抗生素敏感和多重耐药菌株的生长。”毕洪凯表示，二氢丹参酮I对生物膜内的幽门螺杆菌也有很好的杀灭作用，且在连续传代过程中幽门螺杆菌并未产生对二氢丹参酮I的耐药性。

更大的惊喜是，“二氢丹参酮I在杀灭幽门螺杆菌的时候，不仅可以破坏生物膜，同时可以杀灭附着在生物膜上的细菌，起到了对幽门螺杆菌‘连根拔起’的作用。”毕洪凯介绍。

二氢丹参酮I能根治幽门螺杆菌吗

为了让实验成果更加精准，毕洪凯团队也在小鼠体内进行筛选实验，进一步确定了二氢丹参酮I对幽门螺杆菌的杀灭作用。

毕洪凯介绍，在实验中，小鼠感染幽门螺杆菌两周后，研究人员随机将它们分成3组，分别是奥美拉唑和二氢丹参酮I联合给药组、标准三联方案给药组、磷酸缓冲液对照组，连续3天、每天给小鼠喂药一次。

“实验结果表明，奥美拉唑和二氢丹参酮I联合给药组比标准三联方案组具有更高的杀灭幽门螺杆菌效率。”毕洪凯说，这就意味着在小鼠体内，二氢丹参酮I比传统药物的灭杀效率更高。

二氢丹参酮I何时能走入寻常百姓家？毕洪凯强调，丹参是不能直接用来防治幽门螺杆菌感染的，而它的单体二氢丹参酮I，离制成可临床使用的药物还有一段距离。他表示，下一步将继续开展二氢丹参酮I的作用机制研究，完善二氢丹参酮I的抗幽门螺杆菌药理和毒理学等研究工作。“未来的路还很长，希望能有企业参与临床前研究，把这项研究继续下去，造福更多胃病患者。”

根除幽门螺杆菌治疗失败的原因及对策

引言：即使按国内现行幽门螺杆菌指南，正规四联疗法治疗，Hp根除率仍在50%～90%，相差悬殊！为何Hp根除会失败？有哪些影响因素？

为何Hp根除会失败，这是什么原因？影响Hp根除治疗的因素有哪些？

一、细菌因素

1.Hp耐药是根除失败的最主要原因

随着抗生素的广泛使用，Hp通过基因突变，对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除失败的重要原因。

目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大，在6%到50%之间，对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。随着抗生素的广泛使用，Hp对抗生素的耐药率逐步上升。

各地由于抗生素使用习惯的差异Hp耐药情况差别很大。

然而，即使采用对Hp均敏感的抗菌药物，也仍有部分患者治疗失败。在Hp根除失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释，而是与其他因素有关。

2.Hp毒力因子

Hp毒力因子主要是：空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低，是导致治疗失败的原因之一。

3.Hp在胃内定植部位

Hp在胃内呈局灶性分布，不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。

动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。

研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高。这会降低其后根除Hp的疗效，故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂。

4.Hp负荷量

胃内细菌负荷量过高，易导致Hp根除失败，加用铋剂可提高疗效。

Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验，可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材，可显示Hp+、++、+++，“+”号越多表示细菌越多。13C-呼气试验DOB值高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量过高。

二、宿主因素

1.患者依从性差

采用共识标准方案治疗时，除细菌对抗生素耐药影响患者的疗效外，患者依从性差是治疗失败的一个常见原因。

依从性差的患者，常常表现为：随便停药、间断治疗、没按时完成疗程、随意减少剂量、没按规定方法服药等等。

一项临床研究显示，有10%依从性差的患者其服药量低于总体应服药量的85%，从而导致其根除率降低。

患者依从性差不但易导致治疗失败，而且由于不规范服药，易导致Hp耐药，使以后的治疗更加困难。

2.胃内pH值

多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，其抗菌活性与胃内酸度相关，在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用，因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵抑制剂以提高胃内pH值，从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。

3.宿主基因型

药物主要在肝内代谢，质子泵抑制剂的代谢主要通过肝内CYP2C19途径，根据其代谢的强弱，分强代谢型者、弱代谢者。前者服药后很快在体内被清除，血中药物浓度明显低于后者，即抑制胃酸的效果较差。因此，CYP2C19强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。

质子泵抑制剂如奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑，更依赖CYP2C19代谢途径，强代谢型者使用这些质子泵抑制剂效果就比较差。雷贝拉唑、埃索美拉唑较少依赖CYP2C19代谢途径，对强代谢型、弱代谢者的疗效差别不大。

目前临床上无法预知那一个是强代谢型者还是弱代谢者。当使用奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑效果不好时，改用雷贝拉唑、埃索美拉唑可提高疗效。

4.宿主免疫状态

研究表明，Hp根除失败的患者血清白细胞介素（IL）-4水平比成功根除Hp者明显降低。因此，如检测发现患者血清IL4水平降低，有可能预示患者Hp根除治疗更易失败。

予长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应，即提高局部的免疫功能，可将Hp成功根除。

5.女性Hp治疗失败率高于男性

美国一项纳入3624例患者的meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。其他研究，台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性；越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。

6.老年患者Hp根除率通常高于年轻患者

日本一项研究显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄＞50岁者根除成功率高于年龄＜50岁者。

这是老年患者用药依从性更好；萎缩性胃炎发生率高，致胃酸分泌减少。

7.吸烟会降低Hp根除率

研究提示，吸烟的十二指肠溃疡患者Hp根除率明显低于不吸烟者。

吸烟可降低胃黏膜血流量，减少胃黏液分泌，从而减少到达胃黏膜的抗菌药物量；吸烟可刺激胃酸分泌，降低酸敏感抗生素如阿莫西林、克拉霉素的疗效；吸烟可能会降低患者的治疗依从性。

8.口腔Hp问题

胃病患者的牙菌斑中能成功分离培养出Hp，口腔可能是Hp的另一个居留地，是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。

口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。

对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10天，同时进行口腔洁治，其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0%。这提示多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。

三、糖尿病是Hp根除失败的危险因素

—项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。

可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素，使其对抗生素的耐药率提高；糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。

四、环境因素导致Hp再感染

Hp治疗后，要确定Hp是否被根除，需在Hp根除治疗结束至少4周后再复查，通常采用Hp呼气试验来检测。

因为4周之前检测，Hp如没被杀灭只被抑制，Hp检测仍可显示阴性，但4周以后Hp可重新繁殖，此时检测又会阳性。

但在患者等待复查期间就有可能再次被感染。

流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。

因此，目前强调家庭成员中一人感染Hp，全部成员均需检测Hp，并进行Hp根除治疗，以防家庭成员之间相互传染。

那么，如何调高幽门螺杆菌的根除率呢？

一、治疗前详细了解患者的既往史

在选择治疗方案时，应注意询问患者既往抗菌药物的应用史，避免重复选择易导致继发耐药的抗菌药物；

对于两次经正规方案治疗失败者，需重新进行评估，对需要接受治疗的患者，可考虑进行药敏试验，以选择敏感抗菌药物；

如能在患者初次治疗之前即进行药敏试验，选择敏感抗菌药物，不但能提高首次治疗的疗效，还可减少抗菌药物的滥用和耐药菌株的蔓延。

测定抗Hp抗生素的MIC值（抗生素最小抑菌浓度），尽量选择MIC与该抗生素的截断值（超过该值，认为该抗生素耐药）相差大的抗生素，可以提高Hp的根除率。

依Hp药敏选择二个抗生素组成的四联疗法，Hp根除率可达90%，较常规方案的Hp根除率明显提高。

二、选择高效的PPI抑制剂

PPI在人体内的代谢受CYP2C19基因多态性的影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，可提高根除率。

对Hp初治失败者，宜选择雷贝拉唑、埃索美拉唑以提高疗效。

常规使用双倍剂量的质子泵抑制剂，如Hp初治失败，可增加质子泵抑制剂的剂量，可加强抑酸效果，以提高Hp根除率。

三、疗程足够或适当延长疗程

在选择标准Hp根除治疗方案时，疗程不足是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或适当延长疗程，不但可提高Hp根除率，且能减少Hp对抗菌药物耐药的产生。

疗程14天的Hp根除率高于疗程10天者。对反复多次根除失败者，必要时可再延长疗程，至21天，但要注意疗程越长副作用越大。

四、提高患者依从性

注意与患者充分沟通，告知患者根除Hp的重要性，告知患者按时服药、足量、足疗程服药对根除Hp、防止Hp耐药的重要性，以获得患者配合，提高其依从性。

详细询问疾病史、用药史、药物过敏史，告知其详细的服药方法及可能出现的不良反应，选择合理的方案以提高患者的依从性，降低治疗失败的风险。

▲要注意：患者对药物过敏或不耐受而被迫停药，不能完成治疗，也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。

五、再次根除治疗宜选择合适时机

根除治疗失败后，细菌处于球形变，呈不活跃状态，再次治疗会降低根除效果，因此，对于治疗失败者，可考虑停药一段时间，3-6个月左右，使细菌恢复原来的活跃状态，可提高再次治疗成功率。

来源：科技日报 金 凤 王伯军大夫谈消化，作者王伯军

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