编者按

第76届美国肝病研究学会年会（AASLD 2025）将于当地时间2025年11月7日至11日在美国华盛顿举行，肝霖君与您分享相关重要内容。

在采用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗慢乙肝的过程中，部分患者可能出现HBsAg下降逐渐停滞而进入平台期，已有研究表明，此时采用间歇治疗策略是解决PEG IFNα应答疲劳的重要方式，可有效提升HBsAg清除率，但其中的免疫学机制尚不明确。首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授和李明慧教授团队在本次AASLD 2025大会摘要上发表了多项相关机制研究，初步探索了HLA-DR⁺CD38⁺CD8⁺ T淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞及树突状细胞（DCs）在PEG IFNα间歇治疗期间频率和功能的变化。

研究一 HLA-DR⁺CD38⁺CD8⁺ T淋巴细胞比例/功能与PEG IFNα治疗慢乙肝的应答持久性的相关性

研究方法

将慢乙肝患者分为3组：初治组、核苷（酸）类似物（NAs）经治组和PEG IFNα治疗平台期组。在完成基线评估后，初治组及部分NAs经治组患者启动PEG IFNα治疗。对于经PEG IFNα治疗进入平台期（表现为HBsAg下降停滞）的患者，停用PEG IFNα，并在间歇期后重新开始治疗。通过采集外周血样本，在特定时间点评估临床指标，并利用流式细胞术分析HLA-DR⁺CD38⁺CD8⁺ T细胞的表型及功能。

研究结果

共纳入151例患者，其中53例为初治患者，51例为NAs经治患者，47例为经PEG IFNα治疗进入平台期的患者。HLA-DR⁺CD38⁺CD8⁺ T细胞进一步分为HLA-DR⁺CD38^dim和HLA-DR⁺CD38^hi两个亚群。

在PEG IFNα治疗期间，初治组和NAs经治组患者均出现HLA-DR⁺CD38^dim亚群的初始激增（P 均< 0.0001），随后显著下降（P 均< 0.0001），而HLA-DR⁺CD38^hi亚群则显著增加（P 均< 0.0001；图1A - B）。

在经PEG IFNα治疗进入平台期的患者中，停药12 - 24周后，HLA-DR⁺CD38^dim亚群出现回升（P < 0.0001），而HLA-DR⁺CD38^hi亚群则下降（P < 0.0001）。PEG IFNα再治疗12 - 24周后，HLA-DR⁺CD38^dim亚群再次下降（P < 0.0001），而HLA-DR⁺CD38^hi亚群则增加（P < 0.001；图1C），同时，与基线相比，HBsAg水平显著降低（P < 0.05）。

图1. PEG IFNα治疗期间 HLA-DR⁺CD8⁺ T淋巴细胞亚群的变化

（A）初治组；（B）NAs经治组；（C）PEG IFNα治疗平台期组

与HLA-DR⁺CD38^dim亚群相比，HLA-DR⁺CD38^hi细胞表现出较低的共刺激分子表达水平，并伴有细胞毒性效应功能受损（图2）。

图2. PEG IFNα治疗平台期组基线HLA-DR⁺CD8⁺ T淋巴细胞亚群中细胞毒性分子的表达情况

（A）穿孔素；（B）颗粒酶B；（C）CD107a

研究结论

在PEG IFNα治疗过程中，CD8⁺ T细胞中HLA-DR⁺CD38^dim（活化）亚群向HLA-DR⁺CD38^hi（细胞毒性受损）亚群的转变，可能是导致抗病毒疗效持续性下降的原因。采用PEG IFNα间歇治疗策略可逆转这一趋势，突破PEG IFNα治疗的平台期，从而恢复抗病毒活性。

研究二 自然杀伤（NK）细胞在PEG IFNα间歇治疗中的作用

研究方法

根据抗病毒治疗情况将慢乙肝患者分为三组：初治组、PEG IFNα治疗平台期组和NAs治疗组。初治组接受PEG IFNα治疗。对于HBsAg下降进入平台期的患者，暂停使用PEG IFNα，12 - 24周后重新开始治疗。NAs治疗组继续原有治疗方案。

初治组的病毒学和血清学数据分别在基线、PEG IFNα治疗4周和12 - 24周时采集；平台期组的数据则在停用PEG IFNα后、12 - 24周间歇期结束后以及再治疗12 - 24周后采集。通过多色流式细胞术分析NK细胞表型/频率。

研究结果

本研究共纳入207例慢乙肝患者：初治组68例、平台期组50例、NAs治疗组89例。基线数据显示，与初治组相比，平台期组的CD56^dim和CD56^bright NK细胞频率显著降低（P 均< 0.001），且两组亚群均呈现功能抑制特征。

在PEG IFNα治疗期间，初治组的HBsAg水平持续下降。CD56^dim的频率在治疗4周和12 - 24周时显著降低（P = 0.024和P < 0.001），同时伴随激活受体NKG2D（4周时P = 0.021）和NKG2C（12 - 24周时P < 0.001）减少，而抑制性受体NKG2A（P < 0.001）增加。CD56^bright的频率则呈现上升趋势，NKG2A和NKG2D表达显著升高（P < 0.01）。

在平台期组中，CD56^bright的频率在12 - 24周的间歇期间显著下降（P = 0.008），但在PEG IFNα再治疗后回升（P = 0.001）。激活标志物CD69在间歇期间上升（P = 0.018），再治疗后则下降（P = 0.006）。CD56^dim的频率无显著波动，但抑制性NKG2A在再治疗后显著升高（P = 0.001）。

研究结论

PEG IFNα治疗可减少细胞毒性CD56^dim亚群，同时增加分泌细胞因子的CD56^bright亚群，其活性受多种因素调控。平台期可能与该转变相关，反映出NK细胞在免疫调节和炎症控制中具有双重作用。

研究三 慢乙肝患者在PEG IFNα间歇治疗期间树突状细胞（DCs）CX3CR1的表达变化

研究方法

将慢乙肝患者分为3组：初治组（CHB组）、NAs治疗组（NA组）和PEG IFNα治疗平台期组（P组）。在完成基线评估后，P组患者在停用PEG IFNα 12 - 24周后重新开始治疗。

分别采集CHB组和NA组患者基线的CX3CR1⁺ DCs比例及其CX3CR1平均荧光强度（MFI）值；对于P组患者，分别在停用PEG IFNα时、停用12 - 24周后及再治疗12 - 24周后，同步采集上述指标。

研究结果

本研究共纳入143例慢乙肝患者：CHB组49例，NA组47例，P组47例。

基线检测显示：P组浆细胞样树突状细胞（pDC）中CX3CR1⁺ 细胞比例、髓样树突状细胞（mDC）中CX3CR1⁺ 细胞比例和CX3CR1⁺ mDC的CX3CR1 MFI、CX3CR1⁺ mDC2的CX3CR1 MFI，以及CD1c/CD141双阴性mDC（DN mDC）中CX3CR1⁺ 细胞比例、CX3CR1⁺ DN mDC的CX3CR1 MFI，均显著低于NA组和CHB组。

对P组35例患者进行12 - 24周间歇期的随访，发现DN mDC中CX3CR1⁺ 细胞比例及CX3CR1⁺ DN mDC的CX3CR1 MFI均显著升高。另有11例P组患者接受PEG IFNα再治疗12 - 24周的随访，共获取3个随访时间点的数据。结果显示，DN mDC中CX3CR1⁺ 细胞比例及CX3CR1⁺ DN mDC的CX3CR1 MFI均呈现先升后降的趋势。

研究结论

在慢乙肝患者接受PEG IFNα治疗期间，HBsAg缓慢下降的平台期可能与外周血DCs上CX3CR1表达不足有关，尤其是CD141/CD1c双阴性髓样树突状细胞（DN mDC）。

肝霖君有话说

PEG IFNα具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用，可帮助慢乙肝患者实现HBsAg持续清除。但PEG IFNα的长期治疗可能会导致免疫耗竭，无法达到持续免疫应答的目的。前期谢尧/李明慧教授团队已发表了相关的研究探索，表明经PEG IFNα治疗进入平台期的慢乙肝患者DNmDC频率降低、成熟受阻；激活的HLA-DR⁺CD38^dim CD8⁺ T细胞逐渐分化为HLA-DR⁺CD38^hi亚群，杀伤功能受损。在本次AASLD大会中，团队再次聚焦HLA-DR⁺CD38⁺CD8⁺ T淋巴细胞、NK细胞及DCs，发现HBsAg下降进入平台期可能与这些细胞的功能受损有关，但在12 - 24周的间歇期后，这一趋势可逆转。可见PEG IFNα间歇治疗有利于宿主免疫功能的恢复，从而重建机体对PEG IFNα的敏感性，为下一阶段的治疗创造条件，最终实现临床治愈。

参考文献：

[1] Li MH, Xie Y, Lin YJ, et al. The relationship between the durability of response to interferon therapy for hepatitis B virus infection and the proportion/function of HLA-DR+CD38+CD8+ T lymphocytes. AASLD2025, Abstracts (1173).

[2] Li MH, Xie Y, Bi XY, et al. Study on the role of NK cells in intermittent interferon therapy. AASLD2025, Abstracts (1272).

[3] Li MH, Xie Y, Yang L, et al. Changes in CX3CR1 expression in dendritic cells during interferon intermittent therapy in CHB patients. AASLD2025, Abstracts (1356).

Tags： AASLD2025丨谢尧/李明慧教授团队：聚乙二醇干扰素α间歇治疗相关免疫调节机制探索